а) Риски и меры предосторожности. Абсолютные и относительные противопоказания, а также характерные побочные действия метотрексата приведены в блоке ниже.

б) Осложнения. Нежелательные побочные действия при приеме метотрексата развиваются в диапазоне от тривиальных, до угрожающих жизни.

1. Побочные действия со стороны желудочно-кишечного тракта. Тошнота и рвота — распространенное явление при приеме метотрексата внутрь, которое связано с дозой препарата. Такие явления могут наблюдаться и при парентеральном введении. Фактически 10-30% всех пациентов, получающих метотрексат, могут испытывать определенную степень желудочно-кишечных расстройств. Симптомы могут даже проявиться до приема дозы или через 24-36 часов после приема, что в отдельных случаях указывает на психосоматический фактор. Добавка фолата (1-5 мг/день) уменьшает желудочно-кишечные симптомы, не влияя при этом на эффективность метотрексата. Недавнее исследование относительно добавок фолата (5 мг ежедневно) выявило незначительное уменьшение эффективности метотрексата, однако эти данные оспариваются ввиду несовершенной методологии исследования, и большинство экспертов продолжают быть убежденными сторонниками добавок.

2. Побочные действия со стороны печени. Основной проблемой при приеме метотрексата является возможность развития фиброза печени. Препарат гепатотоксический, поэтому следует ожидать определенного повышения уровней трансаминаз. Такие повышения могут происходить и до назначения препарата, и они не способны точно предсказать пациентов, которые предрасположены к фиброзу. Уменьшение дозы или отмена препарата показаны, если уровни трансаминаз в два раза превышают норму при измерении через 5-6 дней после приема последней дозы.

Золотым стандартом оценки вызванного метотрексатом фиброза печени является биопсия. Процедура не лишена риска, незначительное кровотечение наблюдается у одного из 1000 пациентов, риск смерти оценивается как 1:10000. В биоптатах печени оцениваются дольчатая архитектура, наличие воспаления и фиброза, а также жировой инфильтрации. Широко используется схема градации со шкалой от I до IV. Пациенты с результатами анализа в степени I и II могут продолжать прием метотрексата, лица с результатом гистологического анализа в степени IIIА также могут продолжать терапию с повторной биопсией печени через шесть месяцев, при наличии степени IIIВ и IV прием метотрексата необходимо прекратить.

Идеальным был бы неинвазивный тест на фиброз печени. Ультразвуковое исследование дает противоречивые результаты. Радионуклидное сканирование и аминоприновый дыхательный тест оказались неадекватными для независимого обнаружения индуцированного метотрексатом фиброза. Определение в сыворотке аминотерминального пептида проколлагена III типа (PIIINP) может указать на фиброз, однако специфичность этого теста ограничена. PIIINP является всего лишь маркером фиброгенеза, и этот показатель может быть повышен во время фиброза в любой системе органов. Данный тест ненадежен для пациентов с псориатическим артритом. Убедительный аргумент в пользу сочетания тестов, таких как ультразвуковое исследование, динамическое радионуклидное сканирование и PIIINP — это уменьшение количества необходимых биопсий печени.

Тем не менее, в настоящее время золотым стандартом исследования при подозрении на индуцированное метотрексатом заболевание печени является перкутанная биопсия печени.

3. Побочные гематологические эффекты. Наиболее важным острым побочным действием метотрексата является миелосупрессия. Вследствие применения метотрексата могут развиться анемия, нейтропения и тромбоцитопения. К факторам риска токсичности для костного мозга относятся пожилой возраст, нарушение функции почек и конкурентное назначение конфликтующих с метотрексатом препаратов.

4. Побочные эффекты на коже и слизистых. При применении метотрексата могут развиться изъязвления в полости рта или стоматит. Язвы на коже, особенно на голенях, указывают на супрессию костного мозга. У пациентов, получающих метотрексат по поводу псориаза, быстрое изъязвление псориатических бляшек тоже может указывать на токсичность. Лабораторные исследования и уменьшение дозы или полное прекращение приема показано, когда развиваются кожно-слизистые или кожные изъязвления соответственно. Метотрексат также может вызывать кожную «возвратную реакцию» в участках предыдущего облучения или недавнего солнечного ожога. При приеме метотрексата наблюдалась легкая степень алопеции. К другим кожным проявлениям относятся акральная эритема, эпидермальный некроз и васкулит.

5. Канцерогенность. Применение низких доз метотрексата непосредственно с карциногенезом не ассоциировалось, но недавнее исследование пациентов, принимавших метотрексат по поводу ревматоидного артрита, показало 50%-ое повышение риска злокачественного заболевания по сравнению с общей популяцией, при этом отмечено трехкратное увеличение риска меланомы, пятикратное возрастание риска неходжскинской лимфомы и почти трехкратное — рака легких. В отличие от этого, когортное исследование из Великобритании показало незначительное возрастание заболеваемости лимфомой у пациентов с псориазом, но в качестве единственного способствующего фактора метотрексат не рассматривался.

6. Мутагенность и тератогенность. Во время беременности метотрексат считается препаратом категории X и его назначение абсолютно противопоказано. На беременности, которые случаются после прекращения приема метотрексата, препарат не влияет. Но обычно мужчинам рекомендуется воздержаться от зачатия в течение трех месяцев после окончания приема лекарства, а женщинам следует выждать один полный менструальный цикл. При применении метотрексата должны приниматься надежные меры контрацепции.

7. Побочные действия со стороны легких. При приеме метотрексата у больных с псориазом отмечались острый пневмонит и фиброз легких, однако такие реакции чаще встречаются у пациентов с ревматоидным артритом. Токсичность со стороны легких представляет собой, вероятно, идиосинкратическую реакцию. Рентгенография органов грудной клетки и тесты функции легких не помогают определить или предотвратить легочный фиброз. Рентгенография органов грудной клетки показана пациентам с симптомами пневмонита. Если результаты исследования внушают опасения, рекомендуется прекратить прием препарата.

8. Оппортунистические инфекции. У лиц, получавших низкие дозы метотрексата, но в остальном здоровых, наблюдались оппортунистические инфекции (например, пневмоцистная пневмония, криптококкоз и гистоплазмоз). Следует отметить, что такие пациенты часто принимали также другие иммуносупрессивные препараты, нередко преднизон.

9. Анафилаксия. Сообщалось о системной анафилаксии при приеме низких доз метотрексата. Многие пациенты, страдающие от анафилаксии, получали метотрексат раньше, в сопоставимых дозах, без неблагоприятных последствий.

10. Добавка фолата и фолиевой кислоты. Добавка фолата в дозе 1-5 мг уменьшала тошноту, рвоту, стоматит и изъязвления в полости рта, а также повышенный уровень трансаминаз и легкую миелосупрессию, не влияя при этом на эффективность метотрексата. Добавление фолатов не влияет на фиброз печени, пневмонит, умеренную и тяжелую степень миелосупрессии. При добавлении фолата уменьшаются также повышенные уровни гомоцистеина, которые часто наблюдаются при приеме метотрексата и являются независимым фактором риска ишемической болезни сердца.

Фолиевую кислоту можно также применять к качестве добавки, но ее не следует принимать одновременно с дозами метотрексата. В случае назначения, фолиевую кислоту принимают внутрь в дозе 5 мг каждые 12 часов три раза, начиная через 12 часов после последней недельной дозы метотрексата. В отличие от фолиевой кислоты, фолат не конкурирует с метотрексатом за клеточную абсорбцию и может приниматься ежедневно. Оба вещества имеются в форме препаратов-дженериков. Одним из недостатков добавок фолата является то, что они потенциально маскируют дефицит витамина В12. Применение добавок фолата при терапии метотрексатом является уже установившейся практикой.

11. Передозировка. Передозировка метотрексата более вероятна у пациентов с пониженной функцией почек, у лиц, неверно понявших инструкцию по дозировке или же одновременно получающих второй антагонист фолата, такой как триметоприм-сульфатоксазол. При передозировке следует быстро начать прием фолиевой кислоты (лейковорин). Фолиевая кислота метаболи-зируется in vivo в тетрагидрофолат в отсутствие дигидрофолатредуктазы, что обеспечивает альтернативное снабжение прекурсоров ДНК и РНК.

Фолиевую кислоту следует назначать как можно раньше, предпочтительно в первые 24-36 часов после передозировки. Потенциал токсичности самой фолиевой кислоты очень низкий. Поэтому при первом подозрении на передозировку метотрексата, не ожидая анализа сыворотки, следует принять внутрь фолиевую кислоту в дозе 10 мг/м². Пероральные или парентеральные дозы следует принимать каждые шесть часов, пока концентрация метотрексата в сыворотке не упадет ниже 10^-8М. Практически, или когда сывороточный анализ недоступен, эта рекомендация часто эквивалентна приему 15-25 мг фолиевой кислоты перорально каждые шесть часов в количестве 6-10 доз.

12. Лекарственные взаимодействия. Хотя следует избегать любого лекарственного препарата, которое может усилить токсичность метотрексата в ходе терапии, имеется несколько практически абсолютных противопоказаний, в том числе в отношении аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов, пробеницида и триметоприм-сульфаматоксазола. В отличие от этого, многие селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, такие как целекоксиб, не влияют на фармакокинетику метотрексата.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Механизм действия азатиоприна"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 27.8.2019