- Нервы кожи, образуя интерактивную сеть, взаимодействуют с различными клетками кожи, эндокринной и иммунной системы.

- Нейродерматологическое взаимодействие влияет на целый ряд таких физиологических и патофизиологических процессов, как рост клеток, воспаление, защитные реакции, зуд и заживление ран.

- Как первичные афферентные, так вегетативные нервные волокна выделяют нейромедиаторы, активирующие специфические рецепторы на многих клетках кожи.

- Клетки кожи экспрессируют ряд специфических рецепторов, которые строго контролируются стимулирующими и подавляющими их активацию сигналами, пептидазами или соседними рецепторами.

- Многочисленные медиаторы (пептиды, протеазы, цитокины, кинины, простаноиды, опиоиды, каннабиноиды, нейтрофины и т.д.), активирующие нейрональные рецепторы, играют важную роль в физиологических и патофизиологических состояниях кожи.

- В спинном мозге и ЦНС осуществляется модуляция сигналов, передаваемых от периферических нервов и относящихся к болевой модальности и зуду; кроме того, происходит обратный процесс—модуляция сигналов, регулирующих кожные функции.

- В настоящее время разрабатываются новые направления лечения различных заболеваний кожи, при которых задействованы нейро-иммуно-эндокринные механизмы.

В статьях на сайте рассматривается структурная основа и специфические молекулы, участвующие во взаимодействии между кожей и различными отделами нервной системы. Во время травмы или «сигналов опасности», таких как паразиты, УФ-облучение, токсины, аллергены, изменение pH или «стресс», периферическая нервная система снабжает остальные участки тела важной информацией.

Эта информация обрабатывается на разных уровнях, в том числе в головном и спинном мозге, дорсальных корневых ганглиях (ДКГ), окончаниях периферических сенсорных нервов, на уровне вегетативных нервов и нейронов и т.д., а также посредством специализированных структур, таких как тельца Пачини, или специализированных клеток, в частности клеток Меркеля.

Эта группа тесно переплетающихся структур и их молекул в итоге играет важнейшую роль в биологии кожи и кожных болезней. Во взаимодействии со спинным и головным мозгом периферические сенсорные нервы выполняют афферентные функции; их окончания воспринимают физические стимулы, такие как прикосновение, тепло или холод, они также выделяют в кожу химические медиаторы и осуществляют эфферентные функции.

Эти сенсорные нервы в значительной мере способствуют развитию кожи до рождения, а также защите и гомеостазу кожи после рождения. Кроме того, вегетативные нервы модулируют как физиологические, так и патофизиологические функции в составе стрессового ответа на экзогенные или эндогенные раздражители и образуют важнейшее звено коммуникации с сосудистой, эндокринной и иммунной системами.

а) Периферические нервы кожи. Сенсорные, а также вегетативные (в коже преимущественно холинергические симпатические) нервы влияют на целый ряд физиологических и патофизиологических функций кожи, таких как эмбриогенез, сужение и расширение сосудов, температура тела, движение мышц, поднимающих волосы; регулировка функции сально-волосяного аппарата, ощущение физических, химических и биологических раздражителей на поверхности кожи; модулирование барьерной функции эпидермиса, клеточная секреция, рост и дифференциация, а также питание и апоптоз клеток; рост нервной ткани, воспаление, иммунная защита и заживление ран.

При отсутствии стимуляции нервов нейромедиаторы в коже практически не определяются. При прямом физическом воздействии — температурном, ультрафиолетовом (УФ), механическом, электрическом, при химической или химико-биологической стимуляции, например, под влиянием аллергенов, гаптенов, микроорганизмов, травмы или воспаления как в условиях in vitro, так и in vivo наблюдается значительное повышение уровня регуляторных нейропептидов, нейротрофинов, нейротрансмиттеров или продуктов окисления (например, оксида озота).

Таким образом, медиаторы, выделяемые сенсорными или вегетативными нервными окончаниями играют в коже важную регуляторную роль при многих физиологических и патологических процессах. Однако наряду с периферической нейромодуляцией, существует сложная, обеспечивающая взаимодействие между спинным мозгом, ЦНС и иммунно-эндокринной системой, сеть, которая также регулирует функции кожи.

Кроме того, нейропептиды и нейтрофины (НТ) могут активироваться и высвобождаться ненейрональными клетками в определенных обстоятельствах, усиливающих или ослабляющих действие нейрогенного раздражителя. В то время как одни нейропептиды [например, вещество Р (SP)] оказывают в ходе воспаления четко выраженное провоспалительное действие, другие нейропептиды, такие как кальцитонин-ген-связанный пептид (CGRP), могут выделяться остро, и, индуцируя (провоспалительное) расширение сосудов, способны одновременно подавлять воспалительные реакции, как при представлении антигенов и иммуносупрессии, чтобы восстановить гомеостаз кожи на более поздней стадии воспаления.

В коже экспрессируется множество рецепторов к этим медиаторам. Большинство из них сопряжены с G-белком. Взаимодействие нейромедиаторов с рецепторами находится под контролем эндопептидазнейтральной эндопептидазы (НЭП), ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и эндотелинпревращающего фермента (ЭПФ), блокирующих индуцированные нейропептидами воспалительные и иммунные реакции. Тесное разнонаправленное взаимодействие между нейромедиаторами, их высокоафинными рецепторами и регуляторными протеазами играет значительную роль в поддержании тканевого гомеостаза и в регуляции патофизиологических процессов в коже.

Ионные каналы неспецифичны и могут быть активированы физическими воздействиями (тепло, холод), химическими веществами (например, капсаицином, ментолом, протонами), а также липидными метаболитами, например простогландинами. Недавно также описана активация ионных каналов каннабиоидами (СВ).

Исходя из этого, очевидно, что чем более разработанной будет сложная проблема нервной системы в коже, тем более доступны окажутся новые перспективные терапевтические подходы к целому ряду дерматологических заболеваний.

Таким образом, доступные данные со всей отчетливостью демонстрируют ключевую роль нейрональной кожной сети как субстрата, влияющего на такие различные физиологические и патофизиологические явления, как защитные реакции, воспаление, зуд, боль, жжение, регенерация и возможно, онкогенез (например, за счет модулирования образования сосудов).

б) Ось головной мозг-кожа. Центральная нервная система соединена с кожей либо прямо, через эфферентные нервы или через производимые в ЦНС медиаторы, либо косвенно, через надпочечники или иммунные клетки. Кожные нервы реагируют также на внутренние стимулы из системного кровообращения (такие как изменения pH, осмотические изменения, брадикинин, цитокины) или на саму кожу и эмоции (внутренние триггерные факторы).

В нормальных условиях сенсорная и вегетативная нервная системы модулируют важные биологические функции, такие как температура тела, кровоток, и рост клеток. Механически индуцированные нервные импульсы передают в ЦНС информацию о давлении. Реагирующие на химические или тепловые стимулы афферентные нервные волокна участвуют в распознании сигналов опасности. Таким образом, в нормальных условиях иннервированная кожа является ключевым барьером, защищающим организм от опасностей во внешней среде. Подтверждением этому служит также факт обильной иннервации не только дермы, но и эпидермиса.

Взаимодействия между центральной и периферической нервной системой играют определенную роль в терморегуляции и патофизиологии различных кожных заболеваний, таких как псориаз, атопический дерматит, акне, заживление ран, а также выпадение волос и возобновление их роста.

в) Спинной мозг и кожа. Наши знания об участии спинного мозга в регулировке специфических ощущений хронической боли в коже человека, о его роли в модулировании зуда или воспалительных стимулов, передаваемых с периферии в головной мозг, очень ограничены. Нам известно, что μ-опиоиды, такие как морфин, могут индуцировать зуд, оказывая обезболивающее действие при интратекальном введении. В отличие от этого, κ-опиоиды оказывают противозудный эффект, вероятно ингибируя рецептор μ-опиоидов. Эти результаты настойчиво указывают на роль опиоидов в регулировке боли и зуда на уровне спинного мозга.

Более того, гастрин-высвобождающий пептид (бомбезин), выделяясь в центральные нервные окончания в спинном мозге, активирует рецептор гастрин-высвобождающего пептида (GRPR) на постсинаптических спинальных нейронах и таким образом селективно регулирует передачу зуда, но не боли. Совокупность этих данных указывает на спинной мозг как на важный регулятор взаимодействий между кожей и нервной системой при воспалении, зудящих заболеваниях и боли, который может стать мишенью для будущих терапевтических модальностей.

г) Анатомия нервной системы кожи:

1. Чувствительные нервы. Большинство нервных структур находится в среднем и в сосочковом слое дермы. Местноспецифические различия наблюдаются на границе слизистых и кожи, в гладкой коже, а также в коже с волосистым покровом. В эпидермисе сенсорные нервные волокна связаны с кератиноцитами, меланоцитами, клетками Лангерганса и Меркеля. Кожные нервы в основном сенсорные, с небольшим включением вегетативных волокон. В отличие от сенсорных вегетативные нервные волокна у млекопитающих никогда не встречаются в эпидермисе. Сенсорные нервы, напротив, иннервируют эпидермис, дерму, а также подкожную жировую клетчатку.

Сенсорные нервы делятся на две группы: (1) эпидермальные и (2) дермальные. Эпидермальная группа кожных нервов состоит из свободных нервных окончаний и нервных «органов» (например, клетки Меркеля). Дермальная группа включает в себя сенсорные нервные окончания, нервные сети волосяных фолликулов (диски Пинкуса) и инкапсулированные нервные окончания, тельца Руффини, Мейсснера, Краузе, Фатер-Пачини (вибрационные капсулы) и слизистокожные нервные окончания. Все сенсорные нервные волокна делятся на четыре типа:
(1) A-а волокна (12-22 мкм)—сильно миелинизированные с высокой скоростью проведения (70-120 м/сек), связанные с мышечными и сухожильными веретенами;
(2) А-β волокна (6-12 мкм)—умеренно миелинизированные, иннервирующие тактильные рецепторы;
(3) А-δ волокна (1-5 мкм) —с тонкой миелиновой оболочкой и средней скоростью проведения (4-30 м/сек), являющиеся в основном полимодальными;
(4) С-волокна (0,2-1,5 мкм)—тонкие, немиелинизированные с низкой скоростью проведения (0,5-2,0 м/сек).

Волокна А-β и А-δ — это в большинстве механочувствительные афференты (типа I) с длительным латентным периодом для теплового раздражения, локализованные на гладкой и имеющей волосяной покров коже. Субпопуляция волокон А-δ на имеющей волосяной покров коже не чувствительна к механическому раздражению (тип II). Около 80% первичных сенсорных нервов кожи представлены А-δ волокнами, распространяющимися из ганглиев дорзальных корешков, тогда как остальные 20% первичных афферентов — это С-волокна.

С-волокна являются либо полимодальными ноцицепторами, которые могут реагировать на химические изменения (с⁺), колебания температуры (h⁺) или механические стимулы (m⁺), либо действуют более специализированно, реагируя только на комбинацию (C-c⁺h⁺m⁺) или на единственный раздражитель (C-c^-h^-m⁺). Среди периферических нервов человека 45% кожных афферентов относятся к подтипу сенсорных нервов, состоящих из С-волокон, которые одновременно реагируют на механические и термические раздражители (C-m⁺h⁺).

Однако оказалось, что 13% этих нервов являются чувствительными к механическим стимулам (С-m+), 6% — к термическому воздействию (C-h+), 24% — не восприимчивы ни к термическим, ни к механическим стимулам (C-m-h-) и около 12% относятся к вегетативной порции. Среди волокон C-m+h+ 58% реагируют на горчичное масло, в то время как среди С-m⁺ или (С-m^--) таким свойством обладают лишь 30% волокон, что указывает на существование среди других подтипов также хемо-чувствительных волокон.

Сенсорные нервы воспринимают такие раздражители кожи как тепло, холод или прикосновение. Нервы, воспринимающие тепло, представляют собой преимущественно немиелинизированные С-волокна, субпопуляция волокон А-δ реагирует на легкое охлаждение, в то время как селективные С-волокна активируются при повреждающем холоде. Многие подтипы клеток реагируют на прикосновение и играют важную роль в индукции боли вследствие механического раздражения. Таким образом, система нашего тела имеет как высокоспециализированные, так и менее избирательные ноцицепторы для обеспечения целостности и выживания организма.

Специфическое распределение рецепторов этих разных подтипов сенсорных нервов имеет существенное значение для различных функций (температурной, химической, механической) и воспринимаемых при этом ощущений (пощипывания, покалывания, жжения, боли, зуда). Например, механорецепторы в ганглиях дорзальных корешков (волосяные рецепторы D-типа) экспрессируют исключительно кальциевые каналы Т-типа Ca(v)3.2. Натриевые каналы Nav1.8 (SNS/PN3) и Nav1.9 (SNS/SNS2) экспрессируются как иептидэргическими, так и непептидэргическими нейронами IВ4+(изолектин В4 из Griffonia simplicifolia) и играют решающую роль в определенных подтипах боли. Только первичные афференты небольшого диаметра экспрессируют ванилоидные рецепторы первого типа с транзиторным потенциалом.

Только непептидэргические (слабо пептидэргические) сенсорные волокна экспрессируют пруринергический рецептор Р2х3. Экзогенные факторы, например травма, УФ-излучение, изменения температуры, микробные возбудители, токсины или аллергены, а также эндогенные триггеры воспаления, такие как изменения pH или стрессовые гормональные реакции, способны стимулировать активацию и/или сенситизацию определенных сенсорных нервов. Клеточные процессы, происходящие при передаче действия раздражителя (например, УФ-излучения) до наступления определенной реакции (жгучая боль) в ходе активизации соответствующего механизма (активизация волокон боли, но не волокон зуда, и наоборот) пока еще слабо изучены.

2. Вегетативные (автономные) нервы. В отличие от сенсорных к вегетативным нервам относится меньшая часть кожных нервных волокон. У человека вегетативные нервные волокна кожи практически полностью принадлежат симпатической (холинергической) системе и лишь изредка относятся к парасимпатическим (также холинергическим) структурам. Распространение вегетативных нервов ограничивается дермой, где они иннервируют кровеносные сосуды, артериовенозные анастомозы, лимфатические сосуды, мышцы, подымающие волосы, эккринные и апокринные железы, волосяные фолликулы.

Постганглиарные вегетативные нейроны в коже преимущественно выделяют ацетилхолин, хотя по последним данным дополнительную роль в автономной системе кожи играют нейропептиды. Например, нейропептид Y (НП-Y-NPY) и предсердный натрийуретический пептид образуются исключительно в вегетативных нервных волокнах.

Автономная нервная система кожи регулирует функции потовых желез, регулируя, таким образом, температуру тела, а также водный и электролитный балансы различных органов. Вегетативные нервы участвуют в возникновении целого ряда патологических процессов в коже при гипер- или гипогидрозе, врожденной сенсорной невропатии IV типа, прогрессивном сегментарном гипогидрозе, диабетической нейропатии, сирингомиелии, лепре, дисфункции после симпатэктомии.

Вегетативные нервы осуществляют свое действие в основном путем высвобождения классических нейротрансмиттеров (норадреналина, ацетилхолина) или, в меньшей степени, определенных нейропептидов, таких как вазоактивный интестинальный пептид (ВИП). В отличие от этого, первичные афферентные (сенсорные) нервы выделяют различные классы молекул, в частности, нейропептиды, простаноиды или оксид азота (NO).

Вегетативные нервные волокна активно вовлечены в сосудистые реакции кожи. Симпатические нервы, иннервирующие артериолы, артериовенозные анастомозы и венозные синусоиды, выделяют норадреналин и/или НП-Y (NPY), что приводит к вазоконстрикции, тогда как парасимпатические нервы обусловливают вазодилятацию за счет действия на венозные синусоиды посредством ацетилхолина и вазоактивного интестинального пептида (ВИП)/пептид-гистидин-метионин (ПГМ). Следует отметить, что у ноцицепторов С-волокон может развиться реактивность к адренергическим нейротрансмиттерам в ходе активизации соответствующих рецепторов во время травмы или воспаления. Таким образом, сенсорная и вегетативная нервная системы коммуницируют и взаимодействуют при заболевании на молекулярном уровне.

Мелкие артерии и артериолы, а также артериовенозные анастомозы богато иннервированы норадренергическими нервными окончаниями. В ранее проведенных исследованиях высказывалось предположение, что эта система является холинергической и действует с участием котрансмиттера, вероятно, вазоинтестинального пептида (VIP). Установлено, что холинергические симпатические нервы действуют на мускариновые рецепторы эккринных потовых желез, тогда как высокие концентрации ацетилхолина индуцируют обусловленную аксон-рефлексом эритему за счет никотиновых рецепторов. В системе вазоконстрикции медиатором, скорее всего, является норадреналин и еще один или несколько котрансмиттеров. Лучше других описаны симпатические котрансмиттеры, участвующие в регуляции кровотока, — аденозин трифосфат (АТФ) и NPY.

Примечательно, что даже в отсутствие сенсорной или вегетативной иннервации кожа сохраняет вазодилятационную реакцию, на смену которой приходит неневрогенная вазоконстрикция. Механизмы неневрогенной вазоконстрикции и вазодилятации в ответ на локальное охлаждение остаются неизвестны, однако при этом, вероятно, задействованы оксид азота и сенсорные нервы.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Биохимия нервной системы кожи: нейромедиаторы, цитокины, хемокины, рецепторы кожи"

1. Нейробиология кожи - нервная система и кожа
2. Биохимия нервной системы кожи: нейромедиаторы, цитокины, хемокины, рецепторы кожи
3. Роль нервной системы при патологии кожи