Если ДНК является мишенью для канцерогенов, а мутагенез лежит в основе патогенеза рака, то как определить гены, мутация которых приводит к образованию опухоли? Исследования молекулярной основы развития рака за последние 30 лет выявили два класса генов, онкогенов и генов-супрессоров опухолевого роста, которые играют ключевую роль в патогенезе рака.

Онкогеном является любой ген, который может трансформировать нормальные клетки в культуре и индуцировать рак у животных. Большинство онкогенов происходят из прото-онкогенов: нормальных клеточных генов, которые являются важными позитивными регуляторами пролиферации клеток или ингибиторами апоптоза. Конверсия в онкоген может произойти вследствие точечных мутаций, приводящих к образованию конституционально активного белка в результате амплификации ДНК или хромосомных транслокаций, связывающих высокоактивный промоутер с протоонкогеном.

Оба последних механизма вызывают усиленную или диспропорциональную экспрессию прото-онкогена и изменения в регулировке роста нормальной клетки. Гены-супрессоры опухолевого роста в норме функционируют как негативные регуляторы пролиферации клеток, вызывают апоптоз, восстанавливают поврежденную ДНК или индуцируют дифференциацию клеток. В отличие от онкогенов, обе копии гена-супрессора опухолевого роста должны быть инактивированы, чтобы способствовать развитию опухоли. Нередко инактивирующие точечные мутации происходят в одной копии гена-супрессора, а оставшаяся нормальная копия утрачивается в процессе аномальной сегрегации хромосом во время митоза, что приводит к потере гетерозиготности.

Какие из онкогенов и генов-супрессоров опухолевого роста способствуют развитию неоплазий кожи? Пониманию генетики спорадически развивающихся раков кожи значительно способствовало открытие специфических генов или локусов генов, лежащих в основе наследственных синдромов с развитием рака кожи. В частности, важная роль ДНК как мишени для канцерогенеза была надежно подтверждена при открытии дефектов в генах репарации ДНК, составляющих комплементационные группы в семьях с пигментной ксеродермой, склонных к развитию рака кожи.

Как минимум 6 независимых генов в особом хромосомном локусе определяют образование белков, участвующих в репарации с удалением нуклеотида, крайне важном процессе защиты ДНК как от УФО, так и от повреждения, вызванного химическими канцерогенами. Среди них—белки, распознающие область повреждения ДНК и связывающиеся с ней (ХРА, ХРС, ХРЕ), хеликазы (ХРВ, XPD) и компоненты эндонуклеазы (ХРВ, XPD), при дефекте любого из этих белков развивается фенотип, склонный к развитию рака. Возможный полиморфизм с функциональными изменениями этих и других генов репарации ДНК может способствовать развитию восприимчивости и в общей популяции.

При изучении IIPK и БРК у пациентов с пигментной ксеродермой также были выявлены потенциальные гены-мишени для индукции развития рака благодаря обнаружению мутаций, типичных для УФ-облучения, с высокой частотой развивающихся в гомологичном участке 1 (РТСН1) RAS, р53 и INK4a-ARF (альтернативная рамка считывания).

Исследования с картированием хромосом при синдроме базальноклеточных невусов вместе с генетическими и функциональными исследованиями на дрозофилах и мышах связали мутации в гене РТСН1 и другие дефекты в сигнальном пути хеджехог (Hedgehog, Hh) с развитием наследственных и спорадических форм базальноклеточного рака кожи (БРК) и целым рядом злокачественных новообразований внутренних органов. Все эти опухоли характеризуются повышенной активностью Hh-сигнального пути.

Локус INK4a-ARF, особенно мутации в гене INK4A, были признаны этиологическим фактором в развитии меланомы при помощи картирования наследования семейной меланомы. Онкогенные мутации в BRAF были обнаружены у большой части меланом при систематическом скрининге для выявления изменений в генах сигнального механизма Ras/MAP-киназы, важного регулятора роста многих клеточных типов.

Выявление специфических мутаций при синдроме Каудена [гомолог фосфатазы и тензина (PTEN)], синдроме Мюира-Торре [мутS гомолог 2 (MSH2), мутL гомолог 1 (MLH1)], множественной цилиндроме [цилиндроматоз (CYLD1)], синдроме Берта-Хогг-Дюбе [фолликулин (FLCN)], спорадической пиломатриксоме [β-катенин (CTNNВ) ] и опухолях сальных желез [лимфоидный фактор, связывающий энхансер (LEF1)] пролило свет на генетические дефекты, связанные с развитием опухолей придатков кожи. Определение специфических генов, мутировавших при других синдромах, при которых получено картирование локуса должно расширить понимание молекулярного патогенеза еще более широкого спектра новообразований кожи.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Модели рака кожи на животных для изучения онкогенеза"

1. Канцерогенез рака кожи. Факторы риска рака кожи
2. Повреждение ДНК кожи и ее репарация. Гены репарации ДНК
3. Регуляция клеточных реакций на повреждение ДНК
4. Симптомы нестабильности генома и диагностика нарушения репарации ДНК
5. Химический канцерогенез рака кожи. Окружающая среда как причина рака
6. Онкогены, гены-супрессоры роста опухоли и наследственные причины рака
7. Модели рака кожи на животных для изучения онкогенеза