а) Скелетные осложнения нейрофиброматоза 1 типа (НФ-1). Все дети с НФ-1 должны регулярно, начиная с раннего возраста, обследоваться для раннего выявления признаков сколиоза. Сколиоз является наиболее распространенным признаком поражения костной системы при НФ-1, поражающим 10-30% пациентов. Выделяют два типа сколиоза: дистрофический и недистрофический.

Дистрофический сколиоз является результатом первичной дисплазии костной ткани и может проявляться с самого раннего детского возраста, обычно приводя к остроугольной деформации дуги относительно тел позвонков. Часто сколиоз сопровождается чрезмерной ротацией, зубчатой деформацией задних краев тел позвонков, вклинением позвонков, дефектами ножек позвонков и расширением нервных и спинно-мозгового каналов.

Искривление может прогрессировать очень быстро, что требует хирургического вмешательства, которое может быть особенно трудновыполнимым при комплексных искривлениях в разных плоскостях, плохом качестве костной ткани, риске повреждения нервных корешков и спинного мозга, а также наличии интра- и экстраспинальных нейрофибром. Недистрофический тип сколиоза является более распространенным и идентичен идиопатическому сколиозу подростков. У многих детей тактика ведения такого сколиоза может быть выжидательной или укрепляющей.

У детей с НФ-1 могут наблюдаться локальные участки разрастания костной ткани, которые часто располагаются в областях, где отсутствуют нейрофибромы. Разрастание костной ткани может проявляться только на одном пальце или на более крупных участках—таких как ладонь или конечность целиком, но истинная гемигипертрофия нетипична. Костное разрастание может также наблюдается на участках с плексиформной нейрофибромой.

б) Раковые опухоли. Почти нет сомнений, что НФ-1 предрасполагает к повышенному риску развития определенных раковых опухолей. При проведении исследования в Швеции в группе, состоящей из 212 пробандов и их больных родственников, которые наблюдались более 40 лет, злокачественные новообразования или опухоли центральной нервной системы встречались у 45% пробандов, при этом относительный риск в четыре раза превышал таковой при сравнении с общей популяцией. Однако при обследовании больных родственников пробандов повышенный риск развития новообразований был выявлен только у женщин с НФ-1.

Это указывает на большую предвзятость, присущую данным, полученным из больничных документов и клиник, специализирующихся на данном заболевании. При пересмотре данных японского регистра раковых опухолей у детей частота НФ-1 в 6,45 раз превышала ожидаемые расчетные результаты.

Злокачественные опухоли оболочек периферических нервов возникают почти исключительно из уже существующих плексиформных нейрофибром. Оценки риска развития этой опухоли на протяжении жизни варьируют, но их частота может достигать 13%. Так как эффективность терапии невысока, врачи должны внимательно отслеживать ранние симптомы таких опухолей, включая быстро растущие образования, необъяснимые боли или нарушения функций органов.

Хотя обычные визуализирующие методы не позволяют выявлять злокачественный процесс в пределах доброкачественной плексиформной нейрофибромы, в этих случаях могут быть эффективны более современные исследования, такие как позитронная эмиссионная томография с использованием 18-флуородеоксиглюкозы.

Развитие феохромоцитом явно связано с НФ-1, частота их встречаемости может достигать 1,4%. В одном обзоре средний возраст развития феохромоцитом составил 42 года; 84% пациентов имели солитарные опухоли надпочечников, 9,6% — двусторонние опухоли надпочечников и 6% — эктопические опухоли по ходу брюшных симпатических стволов, желез Цукеркандля и мочевого пузыря. У 61% пациентов отмечались и катехоламины-ассоциированные симптомы, и артериальная гипертензия; у 22% пациентов не было выявлено ни одного из этих признаков.

Злокачественные феохромоцитомы были выявлены у 11,5% пациентов, при этом часто уже присутствовали отдаленные метастазы. Утрата гетерозиготности гена NF-1 была обнаружена как при НФ-1-ассоциированных, так и при спорадических феохромоцитомах.

У детей с НФ-1 отмечается повышенный риск развития хронического миеломоноцитарного лейкоза и острого лимфобластного лейкоза. В отличие от четырехкратного преобладания лимфоцитарного лейкоза, обычно наблюдаемого у детей, у детей с НФ-1 отмечается явное преобладание случаев миелолейкоза. В клетках костного мозга детей с НФ-1 были выявлены гомозиготная инактивация гена NF-1 и злокачественные миелоидные заболевания, что позволяет предположить, этот ген играет роль в регулировании снижения роста незрелых миелоидных клеток. У некоторых детей с НФ-1 часто развиваются ювенильные ксантогранулемы, желтоватые, иногда множественные папулы меньше 1 см в диаметре, формирующиеся чаще в верхней части тела.

Получены сообщения о необычной взаимосвязи между ювенильными ксантогранулемами, НФ-1 и развитием миелолейкоза. Хотя патогенез этого явления пока неясен, такая взаимосвязь также наблюдалась в независимости от НФ-1. Ювенильные ксантогранулемы представляют собой желтоватые папулы менее 1 см в диаметре, обычно располагающиеся на голове или туловище. Некоторые авторы рекомендовали проводить при ювенильных ксантогранулемах и НФ-1 скрининговые исследования крови. Данные о том, что степень риска неизвестна, но, вероятно, чрезвычайно мала, не подтверждены исследованиями, и потому лишь усиливают беспокойство родителей, не обеспечивая их полезной информацией. Известно, что рабдомиосаркома у пациентов с НФ-1 развивается чаще чем в общей популяции.

У пациентов с НФ-1 также более часто встречаются рабдомиосаркомы. Хотя было предположено наличие взаимосвязи нейробластомы и опухоли Вильмса с НФ-1, убедительных эпидемиологических данных, указывающих на связь этих опухолей с НФ-1, нет. К другим опухолям, которые, по-видимому, встречаются с повышенной частотой у взрослых с НФ-1, относятся соматостатиномы двенадцатиперстной кишки и Фатерова сосочка, а также стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта. По сравнению с опухолями, наблюдаемыми у пациентов без НФ-1, соматостатиномы при НФ-1 редко поражают поджелудочную железу, они имеют меньший размер и в целом не сочетаются с гормональными нарушениями (такими как диабет, стеаторея и заболевания желчного пузыря).

в) Поражение сосудов. У пациентов с НФ-1 может встречаться васкулопатия, серьезно поражающая любую артерию. Клинические проявления могут включать стеноз почечной артерии с артериальной гипертензией, инфаркты головного мозга, кровотечения из аневризм и перемежающуюся хромоту. Васкулопатия представляет собой нарушение развития, не связанное со сдавлением артериол нейрофибромой и, ио-видимому, приобретается уже после рождения, так как было описано появление новых элементов и прогрессирование уже существующих. Характерные патологические изменения были описаны во всех слоях сосудистой стенки, что в конечном итоге ведет к сужению просвета артерии.

Наиболее часто у пациентов с НФ-1 поражаются почечные артерии, что приводит к реноваскулярной гипертензии. Необходимо подозревать васкулопатию почечных артерий у взрослых пациентов с артериальной гипертонией, неподдающейся полному купированию 1 гипотензивным препаратом, среди всех детей с НФ-1 необходимо исключить наличие данного осложнения. Для подтверждения диагноза следует выполнить селективную ангиографию почечных артерий. При артериальной гипертензии, неконтролируемой при помощи пероральных антигипертензивных препаратов, может применяться чрескожная транслюминальная ангиопластика.

г) Неопознанные светящиеся объекты на МРТ при нейрофиброматозе 1 типа (НФ-1). При МРТ головного мозга у детей с НФ-1 часто выявляются области повышенной интенсивности сигнала на Т2-взвешенных изображениях, которые получили название неопознанных светящихся объектов, или НСО. Неопознанные светящиеся объекты могут находиться во внутренней капсуле, базальных ганглиях, коре, полушариях мозжечка, зрительном тракте или стволе головного мозга. Они не увеличиваются и не связаны со сдавлением окружающей ткани, что позволяет отличить их от истинных новообразований. НСО встречаются примерно у 60% детей с НФ-1, но исчезают с возрастом и нетипичны для взрослых.

Они не вызывают очаговой неврологической симптоматики и имеют неясное клиническое значение. Гистопатологические исследования показали, что НСО соотносятся с областями миелиновой вакуолизации с повышенным содержанием воды. Последние исследования выяснили, что дети с НСО имеют значительно более низкие показатели IQ и языковые баллы, существенно сниженные зрительно-двигательную интеграцию и моторную координацию, а также сниженную академическую успеваемость в сравнении с детьми с НФ-1 без НСО.

д) Нарушение интеллекта и трудности в обучении. В отличие от серьезных заблуждений, имеющих место в старой литературе, среднее значение коэффициента IQ у пациентов с НФ-1 лишь на 5-10 баллов ниже, чем в общей популяции и у здоровых сибсов. Однако трудности в обучении, определяемые как разница между способностью (интеллектом) и выполнением, достаточно распространены, их частота оценивается в 30-60%. Хотя в более ранних сообщениях была предположена возможность существования специфического «когнитивного фенотипа» при НФ-1, характеризуемого большей частотой визуально-перцепционных нарушений, в последних исследованиях было показано, что у пациентов с НФ-1 вербальный дефицит (например, при чтении) по меньшей мере также распространен, как и невербальный. Такие нарушения сохраняются на протяжении всей жизни и могут ухудшать жизнедеятельность взрослых.

У многих детей с НФ-1 также отмечается нарушение внимания и контроль побуждения, что приводит к выставлению диагноза синдрома дефицита внимания/гиперактивно-сти и значительно затрудняет обучение в школе. Применение стимулирующих препаратов у таких пациентов может оказывать значительное положительное влияние на их способность к успешной учебе и работе.

е) Лечение нейрофиброматоза 1 типа (НФ-1). Лечение пациентов с НФ-1 намного эффективнее в многопрофильных учреждениях, имеющих возможности проведения консультаций с любыми специалистами. Определенный состав врачей клиники менее важен, чем возможность получить быструю консультацию узкого специалиста. Все ближайшие родственники должны быть обследованы на наличие кожных симптомов НФ-1, а также пройти исследование под щелевой лампой при первом же обращении с целью выявления узлов Лиша. При проведении консультирования и распространения информации об этом заболевании ежегодные посещения позволяют врачу выявить осложнения НФ-1 на ранней стадии.

Пациенты и их семьи могут получить более подробную информацию на сайтах двух национальных групп поддержки: (1) Фонд помощи детям с онкологическими заболеваниями (the Children’s Tumor Foundation) и (2) Neurofibromatosis, Inc..

Все дети с НФ-1 в возрасте 10 лет или младше должны ежегодно проходить полное офтальмологическое обследование с целью выявления симптомов ОЗН. Эти обследования должны включать оценку остроты зрения, цветового зрения и полей зрения, а также исследование глазного дна и осмотр под щелевой лампой. Так как почти все ОЗН возникают у детей именно этой возрастной группы, частота офтальмологических обследований у детей старше 10 лет может быть сокращена. Ежегодные измерения веса и роста должны оцениваться по соответствующим стандартизированным чартам, так как самым ранним признаком преждевременного полового развития может быть ускорение линейного роста. Во время каждого обследования необходимо измерение артериального давления с целью выявления реноваскулярной гипертензии. Кроме того, для раннего выявления признаков сколиоза необходимо ежегодное исследование позвоночника.

1. Лечение пятен кофе с молоком. Пятна «кофе с молоком» на лице для пациентов с НФ-1 нетипичны. В тех редких случаях, когда они все же появляются, пациенты могут желать улучшить свой внешний вид. Попытки удаления пятен «кофе с молоком» при помощи лазерной терапии принесли неоднозначные результаты. Хотя может быть достигнуто полное исчезновение элементов, в некоторых исследованиях частота рецидивов достигала 67%. Несмотря на то что результаты использования рубинового лазера (694 нм) были неоднозначными, некоторые данные свидетельствуют об успешном применении лазера постоянного действия на парах меди (511 нм) или лазера эрбий-иттрий-алюминиевый гранат (2940 нм) в ограниченном числе случаев. Многократные процедуры, направленные на лечение одного элемента, могут быть более эффективными.

2. Лечение кожных нейрофибром. Очаговые кожные нейрофибромы могут быть удалены хирургически с косметической целью, или во избежание их повреждения, например, по линии волос во время расчесывания или на участке стопы, плотно прилегающем к обуви. При более глубоких нейрофибромах, если они сдавливают жизненно важные структуры, как, например, нейрофиброма дорсальных корешков, инфильтрирующая нервный канал и сдавливающая спинной мозг, может потребоваться хирургическое вмешательство. К осложнениям хирургического лечения относятся рецидив опухоли и повреждение нерва. У пациентов с выраженным зудом вследствие кожных нейрофибром облегчение могут приносить антигистаминные препараты.

В редких сообщениях о неконтролируемых клинических случаях предполагалось, что кетотифен (антигистаминный препарат и стабилизатор тучных клеток, который в настоящее время недоступен для применения в США), приводил к облегчению зуда и боли, а также предотвращал быстрый рост новых нейрофибром. Применение СO₂ лазера под общей анестезией с целью удаления множественных кожных нейрофибром привело к значительному улучшению качества жизни пациента и снижению боли и зуда. Остаточные явления в виде плоских гладких депигментированных рубцов не расценивались большинством пациентов как недостатки, препятствующие проведению таких операций.

3. Лечение плексиформной нейрофибромы. До недавнего времени лечение плексиформных нейрофибром ограничивалось хирургическим иссечением либо с целью достижения хорошего косметического эффекта, либо с целью предотвращения нарушения функции органа (например, обструкции верхних дыхательных путей, слепоты). Хирургический метод имеет ограниченную эффективность, полная резекция опухоли невозможна в связи с инфильтративным характером роста, а также частыми рецидивами. Таким образом, значимый интерес представляло развитие нестандартной химиотерапии. Неудивительно, что дизайн исследований для оценки эффективности таких препаратов полон трудностей. Плексиформные нейрофибромы достаточно сильно отличаются по своим биологическим характеристикам от более типичных солидных новообразований.

Отсутствие роста после лечения может быть лишь частью естественного развития опухоли, а не ответом на терапию. К тому же, определить полный объем опухоли по данным рентгенографии трудно, так как плексиформная нейрофиброма может «распространяться» по длине нервного волокна с множественными пальцевидными разрастаниями, существенно отличающимися от основного опухолевого очага.

Несмотря на вышеописанные трудности, проводится ряд исследований фаз 1 и 2 химиотерапии. Предварительные исследования с использованием пирфенидона, антибиотика, уменьшающего пролиферацию фибробластов и синтез матрикса коллагена, и ингибитора фарнезилтрансферазы, который снижает количество RAS онкогена, не принесли ожидаемых результатов. В недавно описанном случае, основанном на исследовании важной роли сигнализирования рецепторов тирозинкиназы тучных клеток, использование иматиниба при лечении неоперабельной плексиформной нейрофибромы дыхательных путей у трехлетнего ребенка привело к уменьшению ее размера на 70% за три месяца терапии. В настоящее время поиск ведется в следующих направлениях: (1) AZD2171, являющийся потенциальным ингибитором рецептора тирозинкиназы сосудистого эндотелиального фактора роста; (2) сиролимус- ингибитор пути синтеза мишени рапамицина млекопитающих; (3) интерферон- α-2б ПЭГ и (4) фотодинамическая терапия.

Если в каком-либо из этих исследований будут получены данные о возможной эффективности такого лечения, потребуется пересмотр роли скрининговых визуализирующих методов для выявления скрытых плексиформных нейрофибром.

4. Лечение опухоли по ходу зрительного нерва. После обнаружения опухоли зрительного нерва (ОЗН) пациенты должны наблюдаться с периодическим выполнением МРТ и офтальмологических осмотров. Лечение следует начинать лишь после выявления четких признаков роста опухоли или ухудшения зрения. Целью терапии должна быть защита зрения при минимизации побочных эффектов лечения. Химиотерапия с использованием карбоплатина и вин-кристина доказала свою эффективность в лечении подобных опухолей. Лучевая терапия, хотя и является основой лечения прогрессирующих новообразований ЦНС, не связанных с НФ-1, редко бывает необходимой при опухоли зрительного нерва (ОЗН) в составе НФ-1 и дает нейрокогнитивные и эндокринологические побочных эффекты у детей самого раннего возраста.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Нейрофиброматоз 2 типа (НФ-2) - этиология, клиника, диагностика"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 22.12.2018