а) Прогноз и течение. Согласно данным ранних исследований мужчины с болезнью Фабри обычно умирают на 4-5 десятилетии, а женщины живут примерно на 15 лет дольше. Недавно ожидаемая продолжительность жизни для мужчин составила 58,2 года (в сравнении с 74,7 в общей популяции американцев) и 75,4 для женщин (80 лет в общей популяции). Самой частой причиной смерти являлась почечная недостаточность, также нередко встречаются болезни сердца и сосудов головного мозга. Некоторые изменения могут быть вызваны заместительной ферментной терапией (ЗФТ).

б) Лечение болезни Фабри. Болезнь Фабри — мультисистемное расстройство и пациенты должны быть всесторонне обследованы. Внедрение ЗФТ означает, что пациенты и их семьи вынуждены посещать специальный центр, где они получат доступ к врачам общей практики, дерматологам, и возможно кардиологу/нефрологу/неврологу, а также оториноларингологу, офтальмологу, гастроэнтерологу и консультанту-психиатру, также как и к консультанту-генетику и медицинским сестрам, что доступно лишь в крупных центрах.

в) Симптоматическая терапия болезни Фабри. При индивидуальных признаках поражения органов-мишеней пациенты получают симптоматическую терапию.

1. Лечение кожных проявлений. Элиминация глоботриасилцирамида 3 из кожи под действием ЗФТ не обязательно означает исчезновение ангиокератомы. Разнообразные сосудистые очаги при болезни Фабри, тем не менее, эффективно удаляются при помощи лазеров (и квазинепрерывных, и импульсных), а также интенсивной импульсной световой терапии. Новейший лазер, который сочетает в себе интенсивный импульсный жидкостной лазер и лазер с импульсами в 1064-нм (Nd: YAG), излучение которого проникает глубже, особенно хорошо справляется с крупными генитальными ангиокератомами.

Профилактическая терапия с помощью дозированной компрессии второго уровня чулками до колена может предотвратить развитие лимфостаза у пациентов с полностью обратимыми отеками. Как только установлено наличие лимфостаза, контроль может осуществляться в виде регулярного ухода за кожей, упражнений, мануального лимфодренажа и самомассажа, а также использованием профессионального бандажа и трикотажного белья.

Существуют некоторые доказательства в пользу того, что гипогидроз уменьшается при ЗФТ.

Для пациентов с гипергидрозом рекомендуется использование топического алюминийхлорида гексагидрата, водного ионофореза и локальных инъекций ботулотоксина, орального глюкопирролата нартрия до 2 мг три раза в день (хорошо переносимый холинолитик с минимальными побочными эффектами, без негативного влияния на сердце), а также химическая и эндоскопическая симпатэктомия.

Для пациентов с холодными конечностями рекомендованными стандартными мерами являются отказ от курения, избегание вазоконстрикторов, например, альфа-блокаторов, а также поддержание теплоты ног и рук на протяжении зимних месяцев с помощью правильно подобранной одежды. Лекарственная терапия, обладающая доказанной эффективностью в отношении синдрома Рейно в других группах пациентов, включает антагонисты рецепторов ангиотензина-2, блокаторы кальциевых каналов, флуоксетин и силденафил. Возможные противопоказания со стороны сердца или почек необходимо учитывать до назначения данных лекарственных средств пациентам с болезнью Фабри.

2. Терапия направленная на другие системы органов. Боль — наиболее мучительный и ранний симптом, который иногда удается частично купировать с помощью дифенилгидантоина, карбамазепина или габапентина. Необходимо выявить возможные провоцирующие факторы и научить пациентов избегать их. Для первичной или вторичной профилактики инсультов и другой сосудистой патологии, например, окклюзии почечной артерии, можно использовать антиагрегантную и антикоагулянтную терапию.

Метоклопрамид и панкеалипаза используются для редукции жулудочно-кишечных симптомов. Кроме того, необходимо контролировать артериальное давление, так как гипертензия значительно влияет на почки, мозг и сердце. Необходимо использовать блокаторы рецепторов ангиотензина при первых признаках протеинурии, что является важным дополнением к ЗФТ для защиты функции почек. Пациентам с болезнью Фабри часто требуется пересадка почки в случае почечной недостаточности, в данной ситуации роль ЗФТ сводится к предохранению функций других органов. Дополнительная помощь со стороны кардиологов может включать назначение антиаритмиков, установку электрокардиостимулятора и хирургии, включая септальную абляцию или даже трансплантацию сердца.

г) Заместительная ферментная терапия болезни Фабри. Было разработано два основных направления ЗФТ: β-агалзидаза (Genzym, Massachusets, USA) и α-агалзидаза (Replagal, Shire HGT). В США разрешена к использованию только β-агалзидаза, в то время как в остальном мире используются оба препарата. Агалзидаза-β применяется в дозе 1,0 мг/кг раз в две недели и производится с использованием рекомбинантной технологии в овариальных клетках китайских хомяков. Агалзидаза-а применяется в дозе 0,2 мг/кг каждые две недели и производится с использованием методики генной активации в клетках фибробластов человека.

Эффективность обоих препаратов была подтверждена в рандомизированных контролируемых испытаниях и они оба обнаружили эффективность в отношении улучшения биохимических и клинических параметров. Ключевыми параметрами, выбранными для этих исследований, стали функция почек, боль, размер и функция сердца, качество жизни. Длительные исследования были выполнены для обоих препаратов. Эффективность при длительном применении была показана в регистрационных иследваниях α-агалзидазы. Оба препарата обнаружили хорошую переносимость и безопасность. Основные побочные эффекты были связаны с инфузионным методом введения (лихорадка, температура). Оба препарата способны индуцировать выработку антител. Однако влияния антител к препаратам на клиническую эффективность не установлено. Считается, что оба эти препарата обладают эквивалентной эффективностью.

Оптимальное время начала терапии так и не было установлено. ЗФТ рекомендовано проводить всем мужчинам с симптоматикой и женщинам с первыми признаками поражения внутренних органов. Пациенты, получающие ЗФТ, должны регулярно обследоваться с постоянным измерением степени выраженности болевого синдрома, качества жизни, сердечной и почечной функций. Эти данные необходимо вносить в реестр по мере возможности. Доказано, что ЗФТ улучшает слух и желудочно-кишечные симптомы. Не было выявлено прямого положительного влияния ЗФТ на симптоматику со стороны ЦНС, так как ферменты не могут преодолеть гематоэнцефалический барьер.

д) Новые методы лечения болезни Фабри. Основанное на шаперонах усиление терапии ферментами (третья фаза клинических испытаний Amicus/Glaxo Smith Klein) предполагает применение маленьких молекул, извлекающих неправильно упакованные/доставленные ферменты из лизосом и транспортирующих их в эндоплазматический ретикулум. Терапию, основанную на шаперонах, можно применять перорально, но лишь пациентам с резидуальной активностью ферментов. Потеря субстрата (ингибирование ранней стадии синтеза гликосфинголипидов) и инфузия галактозы относятся к другим возможным методам лечения, которые на данный момент все еще исследуются, как генная терапия и трансплантация гемопоэтических клеток.

е) Генетическое консультирование при болезни Фабри. Семья пациента с болезнью Фабри должна иметь возможность получить генетическое консультирование. Принимая во внимание Х-сцепленный вариант наследования болезни Фабри, пациенты женского пола имеют 50% вероятность передать ген как своим сыновьям, так и дочерям, в то время как у больных мужчин мальчики будут рождаться здоровыми, а девочки — иметь патологический ген в 100% случаев. Также должно подчеркиваться разнообразие генотипа-фенотипа, особенно среди пациентов с легкими проявлениями.

- Вернуться в оглавление раздела "дерматология."

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 7.12.2018