Алкаптонурия - краткий обзор:

- Аутосомно-рецессивное заболевание, при котором гомогентизиновая кислота — промежуточный продукт обмена фенилаланина и тирозина, не может полностью метаболизироваться (OMIM #203500). Причиной является мутация гена оксидазы гомогентизат-1,2-диоксигеназной кислоты в хромосомном участке 3q21-q23.

- К клиническим признакам относятся сине-черное или серое изменение цвета склер, лица, ушных раковин, хрящей и ногтей; темный цвет пота, артрит и гомогентизиновая ацидурия. Моча темнеет после пребывания в щелочной среде.

- Предполагается, что высокие тканевые концентрации аскорбиновой кислоты могут заменять и, возможно, снижать выраженность патологических изменений в соединительной ткани.

- Дифференциальная диагностика проводится с аргирией и пигментацией после лечения амиодароном и другими медикаментозными препаратами.

- Возможно проведение пренатальной диагностики путем исследования ДНК.

Алкаптонурия (OMIM #203500), или дефицит оксидазы гомогентизизиновой кислоты (ГГО, HGO) — редкое метаболическое заболевание. Большое количество гомогентизиновой кислоты (ГГК) выделяется в мочу, которая часто становится темной, и ГГК накапливается в соединительной ткани, включая дерму (охроноз).

а) Эпидемиология. Алкаптонурия наследуется аутосомно-рециссивным путем. Генеалогии, наводящие на мысль о доминантном типе наследования, состоят из большого числа случаев кровного родства и, если подвергнуть их тщательному исследованию, можно обнаружить псевдодоминантность. В общих популяциях алкаптонурия встречается редко (1:250000), но в определенных группах с близким родством (например, в Словакии и Санто-Доминго) обнаруживаются скопления повышенной концентрации данного заболевания. Среди новорожденных в Словакии частота составляет 1:19000. Болезнь распространена во всем мире, частота поражения лиц обоих полов примерно одинаковая.

б) Этиология и патогенез алкаптонурии. Ген HGO находится на локусе q21-q23.60 хромосомы 3. Могут выявляться разнообразные мутации. Мутации изменяют продукты синтеза, которые эволюци-онно сохраняются между ГГО Aspergillus и человеческой ГГО, что предполагает их фундаментальную роль в активности ГГО. Были выделены как компаундные гетерозиготы, так и гомозиготы.

Биохимический процесс, при помощи которого фенилаланин и тирозин в норме подвергаются окислительной деградации до ацеоацетиловой кислоты показан на рисунке ниже. ГГК (2,5-дигидроксифенила-цетоновая кислота), последняя молекула в последовательности, которая содержит интактное ароматическое кольцо, распадается до малеилацетоацетиловой кислоты. Фермент, катализирующий распад кольца, ГГО, в норме находится в растворимой фракции печеночных и почечных клеток. Он является высокоспецифичным для ГГК. Матричная РНК ГГО обнаруживается в печени, почках и предстательной железе. Для функционирования фермента требуются атмосферный кислород, ионы железа и сульфгидрильные группы. Хиноны ингибируют фермент. У больных с алкаптонурией активность ГГО отсутствует как в печеночной, так и в почечной ткани. У пациентов с алкаптонурией ГГК подвергается почечной экскреции или трансформируется до охронозного пигмента в соединительной ткани. ГГК может не определяться в первые дни жизни вследствие отсутствия ферментной активности других ферментов в процессе катаболизма тирозина.

Почечный клиренс ГГК чрезвычайно велик (вплоть до 400-500 мл/мин.) как у здоровых людей, так и у страдающих алкаптонурией, что указывает на активную тубулярную секрецию этой кислоты. Это объясняет, как в случаях дефицита ГГО при относительно низких концентрациях ГГК в плазме (в пределах 3 мг/дл) экскреция может достигать 4-8 г/день. Соединения, ингибирующие эту секрецию, могут быть важным фактором при охронозе. Экскретировавшиись, ГГК (которая сама по себе в растворе бесцветная) постепенно окисляется до темных продуктов. Оксидация происходит поэтапно, когда моча подвергается воздействию воздуха, но она может значительно ускоряться подщелачиванием. pH мочи — это основной показатель, вызывающий потемнение мочи, и у некоторых пациентов с кислым pH может никогда не выявляться самопроизвольного окрашивания мочи в черный цвет. Диета, богатая белком или тирозином, повышает количество экскретируемой ГГК.

Точный механизм, благодаря которому накопление в тканях ГГК ведет к охронозу, изучен лишь частично. Предполагаемый полимер ГГК не описан.

У мышей с алкаптонурией (aku) не отмечается черной окраски мочи или отложения пигмента, что, по всей вероятности, связано со способностью организма мышей синтезировать аскорбиновую кислоту.

Экспериментальный охроноз, вызванный длительным кормлением крыс диетой с высоким содержанием тирозина, может приблизительно описывать точные взаимодействия между ГГК, ее продуктами и соединительной тканью. ГГО также была выделена у экспериментальных животных при кормлении L-фенилаланином и диетах с дефицитом сульфаминовых кислот или триптофана и хелатора железа а, а’-дипиридила.

ГГК ингибирует лизилгидроксилазу — ключевой фермент формирования перекрестных связей коллагена в сводах черепа эмбрионов цыплят, позволяя предположить таким образом, что снижение структурной целостности коллагена связано с дефицитом гидроксил-лизиновых производных связей, отвечающих за хрящевую дегенерацию при алкаптонурии.

в) Клиника алкаптонурии. Потемнение мочи далеко не всегда является первым признаком дефицита ГГО. Цвет мочи быстро изменяется, когда ее pH превышает 7,0, и когда редуцирующих веществ, таких как аскорбиновая кислота, которые в норме защищают ГГК от окисления, недостаточно. Ранняя диагностика дефицита ГГО возможна при: (1) специфичном обследовании на это заболевание из-за особенностей семейного анамнеза, (2) изменении цвета пеленок после стирки в мыле (щелочном), (3) окислении ГК при изменении pH мочи или (4) исследовании глюкозы мочи при помощи раствора Бенедикта, вызывающим образование оранжевого осадка (что указывает на восстановление вещества) и сопровождаемого появлением темной надосадочной жидкости. Положительная реакция Бенедикта и отрицательный результат при исследовании глюкозы глюкоза-оксидазным тестовым реагентом с большой вероятностью указывают на диагноз.

Хотя диагноз алкаптонурии может быть поставлен в детском возрасте, в редких случаях это заболевание не распознается вплоть до тех пор, пока у пациента не разовьются патологически значимые изменения в соединительной ткани на третьем или четвертом десятилетии жизни. Если сопутствующие заболевания почек предотвращают выраженную экскрецию ГГК, развитие охроноза может быть ускорено, в результате чего может возникать диффузная гиперпигментация.

На первом десятилетии жизни может отмечаться темно-коричневая или черная окраска ушной серы, даже у пациентов младше пяти лет. Позднее может появиться пигментация кожи подмышечной области (зелено-синяя, голубая, зеленовато-желтая или коричневая) в выводных отверстиях желез. Это может сопровождаться окрашиванием белья («красящийся пот»). Был описан пациент с участками изменения пигментации, ограниченными кожей, подверженной воздействию солнечного света. Недавно было установлено, что для пациентов с охронозом характерны икровидные охронотические папулы.

Серовато-синий оттенок кожи над ушным хрящом часто встречается у взрослых пациентов, но редко наблюдается до 20-легнего возраста. Охронозная дисколорация редко наблюдается в детстве, но распространена у взрослых и может поражать склеры, роговицу, конъюнктиву и кожу век. Поражение склеры наблюдается у большинства пациентов. Дисколорация склер обычно ограничена той частью глазного яблока, которая обнажается из-под век. Пигментация склер обычно имеет треугольную форму, с основанием треугольника, обращенным к роговице. При запущенном охронозе на внутренних и внешних полях роговицы появляются тонкие «масляные капли» охронозного пигмента. При развитии болезни структурные изменения приводят к потере трансиллюминации, повышению жесткости, неровным контурам и, в конечном итоге, кальцификации ушной раковины на третьем десятилетии жизни. Барабанная перепонка может быть синей. При охронозной дегенерации барабанной перепонки и подлежащих косточек были описаны такие симптомы, как звон в ушах и различная степень глухоты. Хрящи гортани и трахеи становятся сильно пигментированными, однако это поражение протекает бессимптомно.

Видимые изменения, которые развиваются с течением времени, преимущественно являются следствием формирования гранул охронозного пигмента в коже и потовых фолликулах, а также, что наиболее важно, следствием перехода пигментации на участки тонкой кожи, над пигментированными хрящами и сухожилиями. Эта пигментация, которая при охронозе является достаточно однотипной, наиболее выражена на кончике носа, ушах, в костно-хрящевых соединениях и разгибательных сухожилиях ладоней. Были сообщения о пигментной коллоидной милие на дорзальной поверхности ладоней. Пигментация кожи менее выражена, однако она может встречаться по типу бабочки на носу и щеках и даже ладонях. Сообщалось о редких случаях синевато-серой окраски ногтей пальцев рук и интенсивного темного окрашивания невусов. Коварное прогрессирование охронозной артропатии, которая обычно начинается на третьем и четвертом десятилетии у мужчин и почти на 10 лет позднее у женщин, является наиболее инвалидизирующим признаком алкаптонурии.

Болезнь тяжелее протекает у мужчин. Могут возникать эпизоды острого воспаления. Ранним признаком является ограничение подвижности бедер, коленей и плеч. Часто встречаются поясничные боли, лордоз, кифоз и ишиас. При рентгенографии выявляются характерный вид ранней кальцификации межпозвоночных дисков и, позднее, сужения межпозвоночных пространств с разрушением дисков и прогрессивным снижением роста. Ладони и стопы обычно не поражаются. Псевдоподагра может сочетаться с охронозом. Примечательно, что экзогенный охроноз и атрофические стрии могут быть результатом использования отбеливающих кремов среди пациентов, не страдающих алькаптурией.

Существует предположение, что у пациентов с охронозом повышена частота сердечно-сосудистых заболеваний, но четких данных о прогрессировании атеросклероза получено не было. При вскрытии обычно наблюдается пигментация сердечных клапанов и атеросклеротических бляшек. Симптомы поражения предстательной железы в старшем возрасте часто являются следствием формирования мягких пигментированных камней в щелочном секрете протоков и синусов железы. Также сообщалось о пористых черных почечных камнях, содержащих кальций, фосфаты и оксалаты. Высокими уровнями мРНК ГГО в предстательной железе можно объяснять черные конкременты, которые иногда выявляются при данном заболевании.

г) Лабораторные данные и анализы при алкаптонурии. Кроме экскреции ГГК, у пациентов с алкаптонурией при рутинных лабораторных исследованиях не выявляется никаких отклонений. В норме ГГК не экскретируется; таким образом, потемнение мочи при добавлении гидроксида натрия является предположительным признаком алкаптонурии.

Другие тесты, основанные на ослаблении свойств ГГК, включают реакцию черного окрашивания после лечения препаратом FeCl₃ и почернение фотографической эмульсионной бумаги при добавлении капли мочи больного алкаптонурией с последующим добавлением гидроксида натрия. Специфическое выделение и измерение уровня ГГК в моче (а также в крови) возможно при использовании методов прямой спектрофотометрии с ГГО, жидкостной хроматографии высокого разрешения или стабильных изотопов.

При развитии охронозной артропатии рентгенография позвоночника выявляет характерную кальцификацию межпозвоночного диска, которая редко встречается при других формах спондилита. Периостит, кальцификация связок и крестцово-подвздошный склероз не являются признаками охронозного спондилита.

д) Патологическая анатомия (морфология) алкаптонурии. Пигментные гранулы от желтого до светло-коричневого (охряного) цвета, который и привел к первоначальному определению — охроноз, присутствуют в дермальных макрофагах в виде свободных телец. Образования неправильной формы могут быть более 100 рм в диаметре. Пигмент, в отличие от меланина, не осветляется 10% Н₂O₂ через 72 часа. С охронозным пигментом реагируют рутинные реагенты для окрашивания меланина.

Электронная микроскопия выявляет гомогенные тельца маленького размера, образующие более крупные мембрано-несвязанные структуры. Хотя исходный пигмент имеет коричневую окраску, в рассеянном свете Тиндаля пораженная кожа выглядит синей.

Тенденция соединительной ткани, в особенности хрящей, постепенно становится темнее с течением лет, составляет главный патологический признак алкаптонурии. Межпозвоночные диски становятся пигментированными (смоляно-черная пигментация) и затемненными. В суставном хряще при сильной пигментации выявляются дегенеративные изменения—образование волокон и щелей, фрагментирование и эрозирование вплоть до оголения костной ткани. В синовиальных макрофагах отмечается фагоцитоз коллагеновых волокон.

е) Диагностика и дифференциация. Диагноз алкаптонурии может быть поставлен на основании типичного изменения цвета мочи, либо после развития охроноза уже во взрослом возрасте. Так как болезнь имеет довольно стереотипное течение с небольшим количеством вариантов клинической картины, диагноз несложен. Другие причины потемнения мочи — меланинурия, порфирия, миоглобинурия, билирубинурия и гематурия — не должны быть спутаны с алкаптонурией. Охронозо-подобная пигментация кожи и хрящей была вызвана ятрогенно при назначении акрихина длительностью несколько месяцев, а также выявлялась в местах инъекций хинина. Зоны пигментации, появившиеся вследствие противомалярийного лечения, обычно намного более выражены на слизистых оболочках и флуоресцируют под лампой Вуда. Пигментация от синевато-серой до синей окраски на участках кожи, подверженных солнечному облучению, встречается при терапии амиодароном. Сходное изменение цвета кожи, также с вовлечением слизистых оболочек, обнаруживается при аргирии и хризиазе (патологическая пигментация тканей при лечении солями золота).

Возможно, что обратимая охронозная пигментация, вызванная длительным лечением карболовой кислотой, является следствием полимеризации карболовой кислоты ГГК-полифенол-оксидазой до ГГК-полимероподобного вещества, которое отличается от полимера, обнаруживаемого при генетическом заболевании путем обратимости полимеризации.

Экзогенный охроноз и пигментированная коллоидная милиа были зарегистрированы у нескольких южноафриканцев, которые использовали гидрохиноновые отбеливающие кремы в концентрациях более 2% в течение длительного периода времени. У 42% мужчин и 15% женщин, применявших гидрохиноны, развился экзогенный охроноз. Схожие состояние наблюдались у чернокожих американцев.

ж) Лечение алкаптонурии. Течение алкаптонурии обычно медленное, но необратимое. Лечение по большей части поддерживающее и симптоматическое, с тщательным наблюдением за развитием артропатии, заболевания сердца и мочевыводящих путей. Адекватная схема ведения таких больных включает генетическое консультирование, купирование болевого синдрома при помощи нестероидных противовоспалительных средств, физиотерапию с целью улучшения подвижности суставов и регулярное обследование. Получены данные о важности избегания диет с высоким содержанием белка, фенилаланина и тирозина. Хорошо сбалансированное нормальное питание, по-видимому, является наилучшим подходом при лечении детей. Установлено, что при лечении этого заболевания может быть полезным большое количество алиментарного витамина С, так как витамин С защищает ГГТ от окисления и, таким образом, предотвращает отложение охронозного пигмента; однако для подтверждения эффективности такого метода не было проведено длительных клинических исследований. В последнее время пациенты с охронозом получали лечение нитизиноном в экспериментальном порядке, в результате чего экскреция гомогентизиновой кислоты уменьшалась.

Очень жаль, что несмотря на достижения в биохимическом понимании алкаптонурии о перераспределении накопленной ГГК для формирования охронозного пигмента в соединительной ткани, эта информация еще не переведена в эффективную терапевтическую программу по борьбе с этим заболеванием. Получено сообщение о лечении экзогенного кожного охроноза, вызванного гидрохиноном, при помощи углекислого лазера.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Схема синтеза порфиринов и их норма"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 29.11.2018