Простой буллезный эпидермолиз (ПБЭ) — группа заболеваний с внутриэпидермальным образованием пузырей и мутациями в генах кератина. Фенотипы заболевания в разных его вариантах варьируют в диапазоне от легкого до тяжелого. Распространенные формы ПБЭ наследуются по доминантному признаку и включают ПБЭ Доулинга-Меара (герпетиформный тип), генерализованные ПБЭ Кебнера и локализованный ПБЭ (Вебера-Коккейна).

Имеется несколько редких вариантов, к которым относятся ПБЭ Огна, ПБЭ с мышечной дистрофией, ПБЭ с пятнистой пигментацией, ПБЭ в сочетании с мутацией BP230/BPAG1 и группа ПБЭ супрабазального типа. ПБЭ обычно не связан с задержкой роста и анемией.

а) Простой буллезный эпидермолиз типа Доулинга-Меара. Этот тип эпидермолиза проявляется при рождении, характеризуется генерализованным распределением высыпаний и является самой тяжелой формой ПБЭ. От варианта Кебнера, он отличается более частым поражением слизистых оболочек полости рта, иногда с обширными эрозиями. В младенческом возрасте у пациентов с этой формой заболевания иногда образуются милиумы, однако они разрешаются с окончанием младенческого возраста. Заболевание нередко сочетается со спонтанным появлением сгруппированных «герпетиформных» пузырей.

Они развиваются на туловище и проксимальных конечностях и заживают без рубцевания. Следует отметить, что такие герпетиформные высыпания не наблюдаются при наличии генерализованных пузырей. Поэтому их отсутствие не является основанием для исключения этого типа буллезного эпидермолиза. При ПБЭ Доулинга-Меара часто отмечается поражение ногтей с отторжением и повторным ростом дистрофических ногтевых пластинок или длинных ногтей с подногтевым гиперкератозом. Гиперкератоз ладоней и подошв часто развивается уже в раннем детском возрасте и может прогрессировать в сливную кератодермию ладоней и подошв.

Это состояние может быть очень болезненным, терапевтическое вмешательство иногда приводит к сгибательным контрактурам. Сообщалось о поражении пищевода в отдельных случаях эпидермолиза типа Доулинга-Меара в диапазоне от эрозий до атрезии привратника. Могут поражаться также верхние дыхательные пути, в том числе слизистая гортани. Описано наличие зубов при рождении (неонатальные зубы).

б) Генерализованный простой буллезный эпидермолиз. Другая распространенная форма генерализованного простого буллезного эпидермолиза известна также как простой буллезный эпидермолиз Кебнера. Генерализованные пузыри при этой форме наблюдаются при рождении или, самое позднее, в раннем младенческом возрасте. Наиболее сильно поражаются кисти, стопы и конечности. Очаги часто заживают с поствоспалительной гипер- или гипопигментацией. Могут отмечаться атрофии или милиумы, но гораздо реже, чем при ПБЭ типа Доулинга-Меара.

Возможны ладонно-подошвенный гиперкератоз и эрозии. Утолщение кожи подошв часто проявляется в более позднем детском возрасте. На слизистых оболочках полости рта иногда наблюдается незначительная эрозивная активность, однако с возрастом подобная картина улучшается. При данном варианте ВБЭ выраженной задержки роста не происходит.

в) Локализованный простой буллезный эпидермолиз. Локализованный простой буллезный эпидермолиз (простой буллезный эпидермолиз Вебера-Коккейна) является самой распространенной и наиболее легкой формой ВБЭ. Как правило, заболевание развивается в период младенчества или детства. В отдельных случаях буллезный эпидермолиз Вебера-Коккейна наблюдается в юношеском возрасте (например, у военнослужащих образование пузырей на стопах может наблюдаться во время прохождения строевой подготовки). Вполне вероятно, что в связи с легким характером заболевания у ряда пациентов данный вариант ПБЭ может не распознаваться.

С локализованным ПБЭ нередко ассоциируется гипергидроз ладоней и подошв. В некоторых случаях пузыри вторично инфицируются. Возможна поствоспалительная пигментация, однако милиумы и рубцы обычно отсутствуют. Формирование пузырей обычно наблюдается в области травмы, при этом чаще всего высыпания проявляются на ладонях и стопах и реже—на волосистой части кожи головы. У отдельных пациентов отмечаются незначительные эрозии в полости рта, которые, как правило, разрешаются с возрастом. Поражение ногтей для данного варианта простого ВБЭ не характерно.

г) Другие разновидности простого буллезного эпидермолиза:

1. Простой буллезный эпидермолиз Огна. Простой буллезный эпидермолиз Огна развивается в детском возрасте, проявляясь сезонным (летним) образованием пузырей на акральных участках. Небольшие геморрагические и серозные пузыри развиваются преимущественно на конечностях. Об этом заболевании впервые сообщалось у пациентов из Норвегии. Также у всех больных присутствовал характерный онихогрифоз на больших пальцах ступней.

2. Простой буллезный эпидермолиз с мышечной дистрофией. Эта редкая клиническая форма представляет собой аутосомно-рецессивное заболевание, которое проявляется образованием генерализованных пузырей на коже при рождении или вскоре после него. Это состояние сопровождается прогрессирующей мышечной дистрофией. Клинически генерализованные пузыри напоминают высыпания при ПБЭ Кебнера. У этих пациентов имеются мутации в гене, кодирующем HD1/плектин. Мутации в плектине могут также вызывать БЭ с атрезией привратника и такие состояния трудно клинически отличить от заболеваний, вызванных мутацией интегрина.

3. Простой буллезный эпидермолиз с пятнистой пигментацией. В соответствии со своим названием простой буллезный эпидермолиз с пятнистой пигментацией характеризуется пятнами гиперпигментации на туловище и проксимальных отделах конечностей. Образование пузырей обычно выражено незначительно и начинается при рождении или в раннем младенческом возрасте. Изменения пигментации имеют сетчатую форму и с возрастом могут усиливаться по мере регресса пузырей. Другим характерным признаком заболевания являются небольшие акральные веррукозные папулы. В младенческом возрасте возможны незначительные эрозии в полости рта. Проявления ПБЭ с пятнистой пигментацией необходимо отличать от крупных меланоцитарных невусов, которые могут наблюдаться при всех трех формах ВБЭ.

4. Супрабазальная форма простого буллезного эпидермолиза (ПБЭ). Простой поверхностный буллезный эпидермолиз — редкая форма ПБЭ, при которой пузыри образуются вследствие субкорнеального расщепления (этим обусловлено и наименование данной разновидности ВБЭ). Интактные пузыри у таких пациентов, как правило, отсутствуют, и вместо них наблюдаются эрозии и корки; заживление происходит с поствоспалительными изменениями пигментации. Несмотря на то что расщепление при данном заболевании происходит на поверхностном уровне, в ряде случаев отмечались эрозии в полости рта, поражение ногтей и милиумы.

Летальный акантолитический простой буллезный эпидермолиз (ПБЭ) — редкая рецессивно наследуемое заболевание с летальным исходом, для которого характерны генерализованные эрозии при рождении. Как и при поверхностной форме, интактные пузыри обычно не наблюдаются в следствие крайне поверхностного уровня отслоения эпидермиса в форме пластин. Ногти дистрофичны или отсутствуют. Тотальная алопеция, наличие неонатальных зубов, эрозии в полости рта и поражение дыхательных путей отличают это заболевание от других поверхностных форм ПБЭ.

Синдром хрупкой кожи с эктодермальной дисплазией — еще одно наследственное заболевание с супрабазальным отделением эпидермиса, характеризующееся генерализованными эрозиями и, иногда, поверхностными пузырями при рождении. Типичными являются алопеция, ладонно-подошвенная кератодермия, болезненные трещины и дистрофия ногтей. У пациентов иногда наблюдается отставание в развитии, хейлит, гипогидроз и зуд. Как и при других поверхностных формах ПБЭ, это заболевание ассоциируется с дистрофией ногтей.

д) Молекулярная патология простого буллезного эпидермолиза. Большинство пациентов с ПБЭ имеют мутации в генах, кодирующих кератины К5 и К14. Расщепление кожи у таких больных происходит в середине базальноклеточного слоя и связано с вариабельным скоплением промежуточных филаментов. Электронная микроскопия не выявляет дефектов ни в полудесмосомах, ни в других структурах ЗБМ. Большинство мутаций в генах кератина, ассоциированных с простым буллезным эпидермолизом, наследуются доминантно вследствие аномалий в многомерной структуре кератиновых филаментов. У небольшой группы пациентов отмечается рецессивное наследование заболевания с различной степенью тяжести.

Мутации, кодирующие спиральные пограничные домены —наиболее консервативные участки кератинов К5 и К14 — коррелируют с тяжелыми формами простого ВБЭ, в частности с вариантом Доулинга-Меара, при котором наблюдается скопление промежуточных филаментов, подобное таковому при токсическом эпидермальном некролизе. Более легкие формы заболевания (например, вариант Вебера-Коккейна) ассоциируются с мутациями, кодирующими менее консервативные участки кератинов К5 и К14. Мутации, кодирующие специфический участок аминового конца кератина К5, обнаруживаются у больных простым ВБЭ с пятнистой пигментацией.

Роль данного типа мутации в патогенезе заболевания и ее связь с пигментными аномалиями остается неясной, однако предполагается, что глобулярный головной домен кератина К5 отвечает за внедрение кератиновых филаментов в меланосомы. Недавние исследования показали, что некоторые мутации в гене кератина 5 приводят к образованию белка, нестабильного при повышенных температурах. Этот факт помогает объяснить ухудшение некоторых форм ПБЭ при высоких температурах.

Мутации, вызывающие простой буллезный эпидермолиз (ПБЭ) с мышечной дистрофией, приводят к образованию кодонов преждевременной терминации, относятся к мутациям сайта сплайсинга или другим мутациям, вызывающим снижение экспрессии или патологическую экспрессию плектина. Хотя форма БЭ, ассоциированная с патологией плектина, относится к простым, однако при ней отмечается тот же тип сепарации кожи, что и при пограничном буллезном эпидермолизе (ПгБЭ) с атрезией пилорического отдела желудка. При этом сепарация происходит прямо над слоем полудесмосом внутриклеточной части зоны базальной мембраны. Такая сепарация при ПБЭ с мышечной дистрофией и ПгБЭ с атрезией пилорического отдела желудка, являющихся заболеваниями с одинаковым типом сепарации, однако относимых к двум различным клиническим формам БЭ, иллюстрирует ограничения современной классификации БЭ. Такие дефекты плектина, как патология α6β4-интегрина, также могут быть ассоциированы с атрезией пилорического отдела желудка.

Плектин обычно экспрессирован в различных тканях, включая мышцы. Хотя механизм мышечной дистрофии у пациентов с дефицитом плектина неизвестен, в отсутствие плектина происходит дезорганизация саркомеров мышц. Возможно ключевым фактором в патологии мышц может быть отсутствие у плектина спектрин-подобного домена, который обычно может взаимодействовать с актиновыми филаментами в мышце. Имеется интересное сообщение об аутосомно-рецессивном ПБЭ, сочетанным с дистрофией мышц и атрезией привратника. Этот случай был связан с гомозиготными мутациями с образованием стоп-кодона и преждевременной терминацией в гене плектина, приводящей к значительной утрате экспрессии плектина в коже.

Недавно был идентифицирован еще один уникальный случай рецессивно-доминантного простого буллезного эпидермолиза (ПБЭ) в ассоциации с нулевыми мутациями гена дистонина, кодирующего BP230/BPAG1. Наследственное образование пузырей/хрупкость кожи, описанное при этом дефекте, ультраструктурно связано с утратой внутренней плотной пластинки полудесмосом и одновременным ослаблением других полудесмосомальных белков, вероятно, вследствие утраты стабилизации ВР230. Образование пузырей у этого пациента сопровождалось нейропатией, которая может быть частью наследственного дефекта, поскольку сплайсинговый вариант этой молекулы встречается в нервах.

Молекулярный дефект в основе синдрома хрупкости кожи с эктодермальной дисплазией состоит в утрате функции демосомального белка плакофиллина-1, который кодируется РКР1. Плакофиллин экспрессирован в основном в супрабазальных кератиноцитах и в клетках наружного корневого влагалища. При микроскопии этого заболевания обычно выявляется внутриэпидермальный акантолиз в тех участках, где обычно экспрессирован плакофиллин-1.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Варианты и клиника пограничного буллезного эпидермолиза (ПгБЭ)"

1. Причины и механизмы развития врожденного буллезного эпидермолиза
2. Классификация врожденного буллезного эпидермолиза
3. Варианты и клиника простого буллезного эпидермолиза (ПБЭ)
4. Варианты и клиника пограничного буллезного эпидермолиза (ПгБЭ)
5. Варианты и клиника дистрофического буллезного эпидермолиза
6. Симптомы и клиника Киндлер-синдрома
7. Алгоритм диагностики врожденого буллезного эпидермолиза (ВБЭ)
8. Современное лечение врожденого буллезного эпидермолиза (ВБЭ)