Циклофосфамид является производным азотного аналога горчичного газа и действует, прежде всего, путем перекрестного связывания ДНК. В онкологии циклофосфамид применяется как антинеопластический агент. В дерматологии он используется в качестве иммуносупрессивного и стероид-сберегающего препарата, особенно при аутоиммунных буллезных заболеваниях и системных васкулитах.

а) Механизм действия. Циклофосфамид является классическим, неспецифическим для клеточного цикла лекарством, его цитотоксический эффект не зависит от пролиферативного индекса. Активные метаболиты циклофосфамида образуют ковалентные связи с нуклеофильными центрами ДНК. Такое алкилирование приводит к перекрестному связыванию ДНК, формированию аномальных пар оснований, расщеплению имидазольного кольца с депуринизацией и разрывом цепи. В итоге эти мутации приводят к гибели клеток и возможно мутагенезу и канцерогенезу. Циклофосфамид оказывает более сильное действие на В-лимфоциты, чем на Т-лимфоциты и на Т-супрессоры, чем на Т-хелперы. Устойчивость к циклофосфамиду может возникать вследствие уменьшения клеточной пенетрации, возрастания конкуренции со стороны других нуклеофильных веществ, улучшения репарации ДНК или повышения лекарственного метаболизма.

б) Фармакокинетика. Биодоступность циклофосфамида при пероральном приеме составляет 74%. Пиковые уровни в плазме достигаются в течение одного часа после приема. Период полураспада лекарства составляет от 2 до 10 часов. Циклофосфамид подвергается метаболизму в печени посредством системы цитохрома Р450. Вначале он преобразуется в 4-гидроксициклофосфамид, активную молекулу, которая существует в равновесии с альдофосфамидом. Альдофосфамид может разлагаться на фосфорамид-горчичный газ, еще один активный метаболит, и акролеин, неактивный метаболит. Альдегиддегидрогеназа может также конвертировать альдофосфамид в еще один неактивный метаболит, карбоксифосфамид. Через почки только 10-20% препарата выводится в неизмененной форме, а 50% — в виде активных метаболитов.

в) Показания. В дерматологии циклофосфамид применяется главным образом как стероид-сберегающий агент в случае угрожающих жизни заболеваний. В частности, при вульгарной пузырчатке циклофосфамид может назначаться в комбинации со стероидами. Циклофосфамид применялся также для лечения рубцующего пемфигоида, имеются отдельные осторожные сообщения о его благоприятном эффекте при синдроме Стивенса-Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе.

Выживание пациентов с различными формами васкулита улучшилось при применении комбинированной терапии в составе циклофосфамида и стероидов. Терапия циклофосфамидом часто требуется в случае таких заболеваний как гранулематоз с полиангиитом (Вегенера), синдром Чарга-Стросса, узелковый полиартериит и лимфоматоидный гранулематоз. К другим заболеваниям, которые могут отвечать на циклофосфамид, относятся красная волчанка, болезнь Бехчета, гангренозная пиодермия, плоский лишай и микседематозный лишай. Однако с появлением более безопасных иммуносупрессивных препаратов циклофосфамид не является выбором при нелетальных воспалительных заболеваниях.

г) Режимы дозирования. Циклофосфамид имеется в форме таблеток по 25 мг и 50 мг, а также в форме раствора для инъекций. Типичные дозы для приема внутрь составляют 1-3 мг/кг/день, либо для однократного приема утром, либо разделенные на несколько приемов. Внутривенная дозировка для пульс-терапии от 0,5 до 1,0 г/м² вызывает меньшее количество побочных действий, чем любая дозировка для перорального приема. Для уменьшения токсичного воздействия на мочевой пузырь рекомендуется энергичная гидратация за 24 часа до начала терапии и во время терапии.

д) Начало лечения. Если рекомендована терапия фосфамидом, необходимо собрать полный анамнез и провести обследование. Циклофосфамид противопоказан пациентам с переходно-клеточной карциномой мочевого пузыря в анамнезе. Пациентов с лимфопролиферативным заболеванием в анамнезе необходимо лечить с особой осторожностью. Применение при беременности и кормлении противопоказано. Базовые лабораторные исследования включают полный анализ крови с формулой, биохимический анализ крови, тесты функции печени и анализ мочи. Начинать терапию циклофосфамидом нельзя, если общее количество лейкоцитов меньше 5000/мм³ или если общее количество гранулоцитов меньше 2000/мм³.

е) Контроль в ходе лечения. Анализ крови и анализ мочи повторяют еженедельно, а затем раз в две недели или ежемесячно в течение 2-3 месяцев. Тесты функции печени проводят ежемесячно, но если их результаты стабильные, их можно проводить раз в три месяца. Цитология мочи показана, если кумулятивная доза превышает 50 г и каждые шесть месяцев после этого, или же в любом случае геморрагического цистита. Некоторые специалисты рекомендуют рентгенографию органов грудной клетки каждые шесть месяцев. При последующем контроле особое внимание в ходе обследования следует уделять любым признакам лимфопролиферативного заболевания (лимфаденопатии). Пациенты, принимающие циклофосфамид, должны проходить онкологический скрининг соответственно возрасту, включая анализ кала на скрытую кровь и мазки Папаниколау для женщин. Инструкции по соблюдению безопасности при терапии циклофосфамидом приведены в блоке ниже.

ж) Риски и меры предосторожности. Абсолютные и относительные противопоказания и характерные побочные действия циклофосфамида приведены в блоке ниже.

з) Осложнения. Поскольку активность циклофосфамида не зависит от клеточного цикла, токсические эффекты циклофосфамида довольно значительные и многочисленные.

1. Побочные действия со стороны желудочно-кишечного тракта. Тошнота и рвота — самые распространенные побочные эффекты, связанные с приемом циклофосфамида. Одновременное назначение ондансетрона и дексаметазона уменьшает эти побочные действия. Добавление апрепитанта (противорвотного препарата) к этой комбинированной терапии может оказать еще более действенный антиметический эффект.

2. Гематологические побочные действия. При приеме циклофосфамида гематологические нарушения отмечаются часто, особенно лейкопения и тромбоцитопения. Минимальное количество форменных элементов крови наблюдается через 8-12 дней после начала терапии. Миелосупрессия не является составной частью иммуносупрессивного действия, но часто представляет собой побочный эффект, требующий уменьшения дозировки.

3. Побочные действия на мочеполовой тракт. Токсическое действие на мочевой пузырь является хорошо известным следствием приема циклофосфамида. Геморрагический цистит наблюдается у 5-40% пациентов, принимавших циклофосфамид перорально. Считается, что возникающий в ходе лечения цистит вызывается акролеином, метаболитом циклофосфамида. Детоксицирующее средство Месна (натрий 2-меркап гозан-сульфонат) связывает акролеин в мочевом пузыре и уменьшает раздражение. Месна применяется в первую очередь в схемах с высокими дозами циклофосфамида, но может использоваться и при терапии низкими дозами. Месна назначается перорально или внутривенно и может вызвать пятнисто-папулезную токсидермию у некоторых пациентов. Геморрагический цистит и оставленное без лечения токсическое воздействие на мочевой пузырь считаются причинами многократно (в 8-10 раз) повышенного риска переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря у лиц, постоянно принимающих циклофосфамид. Через годы после терапии может развиться рак мочевого пузыря, поэтому показан постоянный контроль нижних отделов мочевого тракта.

4. Канцерогенность. Терапия циклофосфамидом ассоциируется с неходжкинской лимфомой, лейкемией, переходно-клеточной карциномой мочевого пузыря и плоскоклеточной карциномой. Большинство этих данных касается пациентов с трансплантатами и онкологическими заболеваниями, которые постоянно принимают высокие дозы, однако незначительное увеличение риска неходжкинской клеточной лимфомы зарегистрировано также у пациентов, получавших лечение по поводу ревматоидного артрита. Риск рака у пациентов, принимающих циклофосфамид по поводу дерматологических заболеваний, вероятно ниже, чем в случае других показаний.

5. Побочные действия на кожу. Сообщалось об анагеновом выпадении волос у 5-30% пациентов, получавших циклофосфамид. В некоторых случаях выпадение волос было перманентным, но обычно оно не бывает необратимым. Перманентная пигментная полоска на зубах — еще одно следствие терапии циклофосфамидом. Описаны диффузная гиперпигментация кожи и ногтей и акральная эритема. Сообщалось о редких случаях крапивницы, изменений слизистых оболочек и индукции синдрома Стивенса-Джонсона.

6. Мутагенность и тератогенность. Во время беременности циклофосфамид относят к категории D. Четыре случая приема циклофосфамида беременными женщинами по поводу системной волчанки одинаково завершились потерей беременности у всех пациенток. При приеме циклофосфамида также могут отмечаться азооспермия и аменорея. Риск аменореи у получающих циклофосфамид женщин составляет 27-60%, причем у 80% женщин с аменореей развивается преждевременная дисфункция яичников. Возраст и кумулятивная доза препарата являются основными факторами риска недостаточности функции половых желез. Назначение тестостерона может уменьшить риск дисфункции половых желез у мужчин, а у женщин аналогичную частичную защиту может обеспечить леупролид ацетат. Можно использовать метод криосохранения репродуктивного материала, но он более практичен и экономичен для мужчин, чем для женщин. Циклофосфамид не должен быть средством первого выбора для мужчин и женщин, которые планируют зачатие после лечения.

7. Лекарственные взаимодействия. Поскольку микросомальная ферментная система, ответственная за активацию циклофосфамида, участвует в метаболизме многих других лекарств, потенциально возможны многочисленные лекарственные взаимодействия. Аллопуринол, циметидин и хлорамбуцил — все эти препараты повышают токсичность циклофосфамида. Циклофосфамид усиливает действие сукцинилхолина. Абсорбция дигоксина уменьшается при одновременном пероральном приеме циклофосфамида.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Хлорамбуцил для лечения кожных болезней: показания, дозы, побочные эффекты"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 29.8.2019