Подагра: причины, клиника, диагностика, лечение

Подагра — это клинический синдром, вызванный гетерогенной группой болезней, характеризующихся отложением кристаллов мононариевой соли мочевой кислоты в синовиальной жидкости и суставах при наличии или отсутствии гиперурикемии, болезни почек и нефролитиаза. Заболевание может протекать как в острой, так и в хронической форме. Классическим проявлением является острый воспалительный синовит периферических суставов нижней конечности. Наиболее часто поражаются первый плюснефаланговый и коленный суставы. При хронической форме скопления кристаллов откладываются в мягких тканях, особенно в коже и вокруг суставов.

И если кожные отложения зачастую протекают бессимптомно, то периартикулярные и костные отложения могут приводить к разрушению костей.

а) Эпидемиология. Подагрой страдают около пять миллионов американцев, она исторически описана как болезнь, которой подвержены мужчины; однако болеют также и женщины. Недавние эпидемиологические исследования показали, что в среднем у женщин подагра развивается на 10 лет позже, чем у мужчин, и что у женщин с подагрой чаще бывает почечная недостаточность или они чаще принимают диуретики. Ожирение связано с подагрой, и частота обоих заболеваний за последние 20 лет увеличилась.

Алкоголь давно считается фактором риска для подагры, но только недавно было показано, что употребление богатой пуринами пищи, такой как мясо и морепродукты, положительно связано с уровнем уратов сыворотки крови и заболеванием подагрой. Также было показано, что протективный эффект может давать употребление молочных продуктов с низкой жирностью. Приступы подагры у детей встречаются так редко, что этот диагноз должен повлечь за собой поиск онкологической или генетической причины.

б) Патогенез. Гиперурикемия является фактором риска развития подагры, но острый подагрический артрит может возникнуть у пациентов с нормальным уровнем мочевой кислоты в сыворотке крови. У пациентов с уровнем мочевой кислоты в сыворотке выше 7 мг/дл риск развития подагры в течение пяти лет составляет 22%, у многих пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты подагрический артрит может никогда не развиться.

Мочевая кислота — это конечный продукт катаболизма пуринов. У большинства рыб, амфибий и млекопитающих, не относящихся к приматам, пуринсодержащая мочевая кислота расщепляется уриказой (оксидазой для мочевой кислоты). У приматов и человека ген уриказы подавлен двумя мутациями. Это отсутствие уриказы, наряду с избыточной реабсорбцией фильтрованных уратов, приводит к 10-кратному повышению уровня уратов плазмы по сравнению с таковым у большинства других млекопитающих. Гиперурикемия возникает либо вследствие повышенного образования, либо пониженной экскреции мочевой кислоты. У 90% больных снижена экскреция мочевой кислоты.

В таблице ниже представлена классификация гиперурикемии. Менее 10% пациентов с гиперурикемией или подагрой экскретируют избыточное количество мочевой кислоты при 24-часовом сборе мочи. В этой группе обычно находятся распознаваемые и наследственные нарушения в механизмах, регулирующих белки синтеза нуклеотидов, особенно недостаточность гипоксантин-гуанинфосфорибозил трансферазы, глюкозо-6-фосфатазы или фруктозо-1-фосфатазы, частичная или полная. Это наследственные генетические Х-сцепленные и аутосомно-рецессивные мутации (в последнем случае две мутации), поэтому, как правило, наблюдается семейный анамнез заболевания или раннее проявление. Хорошо описанный, но очень редкий, синдром Леша-Найхана является особенно тяжелой формой недостаточности гипоксантит-гуанинфосфорибозил трансферазы, сопровождающейся задержкой умственного развития, подагрой и самоповреждением.

Классификация гиперурикемии

Пониженная экскреция мочевой кислоты у пациентов с гиперурикемией может быть идиопатической. Анатомическое строение и функция почек в норме, однако повреждение канальцевой функции почек множеством лекарств может вызывать приступы подагры. Эти фармакологические агенты представлены петлевыми диуретиками, циклоспорином в низких дозах и салицилатами.

Провоцирующие факторы острого приступа подагры изучены плохо. В исследованиях показано наличие внутриклеточных кристаллов мононатрия урата в синовиальной жидкости пациентов с бессимптомным течением болезни, что указывает на хроническое воспаление при подагре. Должен существовать неустановленный пусковой фактор острого приступа подагры, провоцирующий более сильный воспалительный ответ. Моноциты присутствуют в очаге воспаления и секретируют цитокины, включая ФНО-α, интерлейкин-1, интерлейкин-6 и интерлейкин-8.

Нейтрофилы также привлекаются в очаг воспаления, поглощают кристаллы и высвобождают многочисленные медиаторы воспаления, стимулирующие продолжение воспаления и повреждения тканей.

в) Клиника подагры. Полагают, что подагра проходит 4 стадии: (1) стадию бессимптомной гиперурикемии, (2) острого подагрического артрита, (3) межприступной подагры (между приступами подагры) и (4) хронической тофусной подагры.

У пациентов часто годами нет симптомов заболевания, в отсутствие других проявлений болезни (например, нефролитиаза или почечной недостаточности) они не требуют терапевтического вмешательства.

Острый подагрический артрит обычно развивается в зрелом возрасте и первично поражает один сустав на нижних конечностях, наиболее частым местом первичного поражения является первый плюснефаланговый сустав (подагра). Наблюдается покраснение и исключительная болезненность пораженного сустава при пальпации. Острый подагрический артрит можно принять за растяжение связок, гнойное воспаление сустава или флегмону. Выброс цитокинов может повлечь за собой лихорадку и общие симптомы, что еще сильнее запутывает картину. Дальнейший дифференциальный диагноз проводят с другими формами артрита (псориатическим, реактивным артритом, остеоартритом или ревматоидным артритом) и псевдоподагрой/кальцие-вой подагрой (хондрокальциноз).

Межприступная подагра описывает интервал между приступами подагры от шести месяцев до двух лет. Когда приступы продолжаются, они более тяжелые, более длительные, со склонностью к поражению многих суставов. Термин «хроническая тофусная подагра» описывает подагру, при которой у пациентов редко бывают бессимптомные периоды. В мягких тканях, хряще и сухожилиях можно обнаружить кристаллы уратов. Были описаны множество необычных локализаций тофусов, включая спинку носа. Их можно ошибочно принять за ревматоидные узелки, поэтому могут оказаться полезными аспирация содержимого или биопсия.

Подагра
Подагрический тофус на завитке ушной раковины.
Подагра
Тофусы при подагре.
А. Болезненные узелки над суставами и сухожилиями, через которые может дренироваться мелоподобное белое вещество.
Б. Гистологическая картина представлена гранулематозным инфильтратом, окружающим радиально расположенные игольчатые пространства.

г) Анализы при подагре и патоморфология подагры. Лабораторный анализ может выявить повышенный уровень мочевой кислоты, но эти данные для постановки диагноза необязательны. Во время острых приступов подагры часто наблюдается лейкоцитоз и повышение СОЭ. Точный диагноз базируется на выявлении внутриклеточных, не обладающих свойством двойного лучепреломления игольчатых кристаллов при микроскопии в поляризованном свете. Гистологическое исследование тофусов выявляет гранулематозное воспаление, окружающее желто-коричневые уратные кристаллы или игольчатые, радиально расположенные пространства, на месте кристаллов, растворившихся в ходе приготовления препарата.

д) Современное лечение подагры. Целью терапии острого приступа подагры является обезболивание и уменьшение воспаления. Основные средства, из которых нужно выбирать, это нестероидные противовоспалительные препараты, колхицин и кортикостероиды. В рандомизированных контролируемых исследованиях показано, что индометацин уменьшает боль, как и колхицин, однако побочные эффекты колхицина на желудочно-кишечный тракт часто ограничивают его применение. Тем не менее, новый режим введения колхицина при острых приступах подагры существенно снижает частоту желудочно-кишечных побочных явлений. Этот режим в виде приема 1,2 мг колхицина с последующим приемом еще 0,6 мг через 1 час также существенно уменьшает лекарственные взаимодействия, вызванные колхициновым подавлением каскада реакций цитохрома 3А4 и Р-гликопротеина.

Были описаны тяжелые побочные реакции и смертельные случаи при сочетании колхицина с другими сильными ингибиторами одного или обоих каскадов реакций (а именно, с кларитромицином, эритромицином и циклоспорином). Индометацин может провоцировать острую почечную недостаточность у пациентов с болезнью почек. Кортикостероиды, как для приема внутрь, так и для внутрисуставного введения, также считаются эффективными. Так как пациенты с подагрой обычно в возрасте и часто страдают многими сопутствующими заболеваниями, терапия подбирается индивидуально. Лечение должно продолжаться 7-10 дней после острого приступа, профилактическая терапия может быть продолжена до 3-6 месяцев.

У пациентов с единственным приступом подагры может быть использован консервативный подход к лечению. Он включает отмену лекарств, снижающих экскрецию мочевой кислоты, таких как тиазиды или петлевые диуретики, аспирин, пиразинамид или ниацин. Пациенты должны поддерживать адекватную гидратацию/питьевой режим, нормализовать массу тела, контролировать гипертензию и гиперлипидемию и скорректировать диету для снижения поступления пуринов с пищей. Эффективность ограничения холестерина, жиров, мяса и алкоголя никогда не изучалась, но оно должно быть рекомендовано для того, чтобы избежать пожизненной пероральной терапии.

Пациентам, которые перенесли более одного приступа подагры или страдают хронической тофусной подагрой, необходимо лечение, направленное на снижение уровня мочевой кислоты. Также она показана пациентам с анамнезом подагры и нефролитиазом, с чрезмерно повышенным уровнем мочевой кислоты в сыворотке, при высоком уровне мочевой кислоты и семейном анамнезе подагры (например, когда известно о недостаточности одного из значимых ферментов, описанных выше) и в качестве профилактики у пациентов, получающих курсы химиотерапии.

Снижение уровня уратов необходимо для поддержания их постоянного уровня в сыворотке крови менее 6 мг/дл. К препаратам, способствующим выведению мочевой кислоты из организма, относятся нробенецид, сулфинпиразон и бензбромарон. Урикозурические препараты идеально подходят пациентам моложе 60 лет, имеющим здоровые почки, но у которых снижена экскреция мочевой кислоты. Урикозурические препараты представлены пробенецидом и сульфинпиразоном. Основные риски, связанные с таким лечением, это гипертензивные реакции и повышенный риск нефролитиаза, вызванного мочевой кислотой (этого можно избежать защелачиванием мочи). К сожалению, большинство пациентов не подходят под эту «идеальную» ситуацию.

Для лечения остальных пациентов используется ингибитор ксантиноксидазы аллопуринол. Аллопуринол является препаратом выбора для снижения сывороточных уратов. Он снижает продукцию мочевой кислоты и показан пациентам с нефролитиазом, поражением почек, тем, кому не помогла урикозурическая терапия, пациентам с миелопролиферативными заболеваниями, находящимся на химиотерапии и пациентам с гиперурикемией вследствие недостаточности ферментов. У пациентов с почечной недостаточностью дозы аллопуринола должны быть снижены. У 20% пациентов, получающих аллопуринол, отмечаются побочные эффекты, из-за которых 5% пациентов прерывают лечение.

Побочные эффекты включают диспепсию, головную боль, диарею, зудящую папулезную сыпь, тромбоцитопению и нарушения функции печени. Синдром гиперчувствительности к аллопуринолу встречается редко и представляет собой лихорадку, крапивницу, лейкоцитоз, эозинофилию, интерстициальный нефрит, острую почечную недостаточность, гранулематозный гепатит и токсический эпидермальный некролиз. Вторым ингибитором ксантиноксидазы является фебуксостат, назначаемый по 40 мг один раз в день. Оказалось, что он примерно эквивалентен аллопуринолу. Однако он действительно проявляет более высокую эффективность при почечном поражении, при котором доза аллопуринола, а не фебуксостата, должна быть уменьшена. Уриказы являются дополнительным классом терапевтических средств, используемых для лечения уратных заболеваний.

Непегилированный рекомбинантный грибковый фермент расбуриказа является разрешенным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами в США (FDA) для короткого лечебного курса во избежание синдрома лизиса опухоли. Он в высокой степени иммуногенный, и период полураспада его в плазме составляет менее 24 часов. Пегилирование уриказ с образованием PEG-мультимеров снизило иммуногенность и увеличило период полураспада в сыворотке до нескольких дней и недель. Могут наблюдаться инфузионные реакции, они включают покраснение, крапивницу, гипотензию и анафилаксию. Все виды лечения уриказой могут вызвать оксидативый стресс, который может привести к метгемоглобинемии или анемии, чаще происходящей у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фостатдегидрогеназы (G6PD), но не связанной с ним. Роль пегилированных уриказ в лечении заболеваний обмена мочевой кислоты остается невыясненной.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Синдром Шегрена: частота встречаемости, причины, механизмы развития"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 15.2.2019

Ваши замечания и вопросы: