Принципы антибиотикотерапии. Фармакокинетика

Антимикробная терапия является оплотом лечения инфекций, но широкое распространение избыточного и неправильного использования антибиотиков привело к тревожному увеличению численности полирезистентных патогенов. Новые средства могут позволить проводить более короткие курсы лечения и профилактики, что желательно для уменьшения расходов и регуляции устойчивости микробной флоры. Для обеспечения эффективности терапии при отсутствии токсичности требуется понимание принципов фармакокинетики (ФК).

Фармакокинетические принципы антибиотикотерапии

Фармакокинетика, в собирательном значении, — это принципы всасывания, распределения и метаболизма лекарственных веществ. Для любого лекарства, на взаимоотношения доза-ответ влияют, дозировка, интервал и путь введения. На концентрацию лекарства в плазме и тканях влияют всасывание, распределение и выведение, которые, в свою очередь, зависят от метаболизма и экскреции. Концентрации в плазме и тканях могут находиться в соответствии или нет, в зависимости от проникновения в ткани.
Зависимость между местной концентрацией лекарства и его действием определяется принципами фармакодинамики (ФД).

Основные концепции фармакокинетики включают биодоступность, процентную долю дозы лекарственного препарата, достигающую системной циркуляции. Биодоступность составляет 100% после внутривенного введения, но после перорального приема на биодоступность влияют всасывание, время прохождения через кишечник и метаболизм в печени.

Период полувыведения (Т1/2), время, требуемое для уменьшения концентрации лекарства наполовину, отражает как клиренс, так и объем распределения (VD). Этот показатель удобен для интерпретации данных о концентрации лекарственный препаратов. Константа пропорциональности VD, производный показатель без особой физиологической значимости, который не зависит от клиренса препарата и Т1/2, удобен для определения концентрации лекарства в плазме, достигаемой при определенной дозе.

антибиотикотерапия

Объем распределения значительно варьирует в зависимости от патофизиологических особенностей. Снижение VD приводит к более высокой концентрации лекарственного препарата в плазме, тогда как перегрузка жидкостью и гипоальбуминемия (которая снижает связывание) увеличивает VD, что усложняет дозирование.

Клиренс определяется, как объем жидкости, из которого лекарство полностью уходит за единицу времени, путем распределения в тканях, метаболизма или удаления. Знание клиренса лекарственного препарата важно для определения его дозы, необходимой для поддержания стабильной концентрации. Удаление препарата может происходить путем метаболизма, экскреции или диализа.

Большинство лекарственных препаратов метаболизируется печенью на полярные соединения для окончательного выведения почками, которое может осуществляться путем фильтрации, пассивного или активного транспорта. Степень фильтрации определяется размерами и зарядом молекулы, а также числом функционирующих нефронов. В общем, если 40% или менее от введенного лекарственного препарата или его активных метаболитов выделяется в неизменном виде в мочу, то при снижении функции почек потребуется коррекция дозы.

Фармакодинамические принципы антибиотикотерапии

Фармакодинамика антибиотикотерапии уникальна, так как необходимо учитывать взаимодействия препарат-пациент, лекарство-микроорганизм и микроорганизм-пациент. В отличие от других видов фармакотерапии, основные взаимодействия лекарственного препарата происходят не в организме хозяина, а в микроорганизме.

Важными факторами являются физиология патогена, размер культуры, фаза роста, механизмы устойчивости, факторы микросреды, такие как рН в месте инфекции, и ответ организма хозяина.

Параметры фармакодинамики антибиотика, определяемые лабораторными анализами, включают минимальную подавляющую концентрацию (МПК), наименьшую концентрацию лекарства в сыворотке, которая подавляет бактериальный рост (МПК90 обозначает подавление на 90%); однако некоторые антибиотики могут подавлять бактериальный рост в субингибирующих концентрациях (постантибиотический эффект [ПАЭ]).

Заметный постантибиотический эффект можно наблюдать у аминогликозидов и фторхинолонов на грамотрицательные бактерии и у некоторых бета-лактамных средств (особенно карбапенемов) против S. aureus. Однако проверка минимальной подавляющей концентрации может не выявить устойчивые субпопуляции бактерий в культуре (например, «гетерорезистентность» S. aureus). Более того, результаты in vitro могут быть несущественными, если бактерии подавляются только такими концентрациями лекарства, которых нельзя достигнуть в клинических условиях.

антибиотикотерапия

Сложные аналитические стратегии используют как фармакокинетика, так и фармакодинамика, например, путем определения пиковой концентрации в сыворотке: отношение минимальной подавляющей концентрации, продолжительность времени, в течение которого концентрация в плазме остается выше минимальной подавляющей концентрации, и площадь кривой зависимости концентрации в плазме от времени, располагающаяся выше минимальной подавляющей концентрации (площадь под факмакокинетической кривой или ППК).

Соответственно, аминогликозиды охарактеризованы, как убивающие вне зависимости от концентрации, тогда как бета-лактамы проявляют эффективность, определяемую временем превышающем минимальную подавляющую концентрацию. Эффективность бета-лактамных антибиотиков с коротким Т1/2, может быть повышена при введении методом постоянной инфузии. Некоторые средства (например, фторхинолоны) проявляют оба свойства; т. е., уничтожение бактерий увеличивается по мере увеличения концентрации лекарственного препарата до момента насыщения, после чего действие препарата становится независимым от концентрации.

Эмпирическая антибиотикотерапия

Эмпирическую антибиотикотерапию следует назначать осторожно. Необдуманное лечение может привести к не полному подавлению инфекции или к необоснованному применению антибиотиков при асептической воспалительной реакции или бактериальной колонизации. Неуместная терапия (например, задержка, неправильно направленное лечение против обычных патогенов, неудача при лечении инфекции вызванной полирезистентными штаммами) неизбежно приводит к увеличению летальности.

Были опубликованы стратегии оптимизации антибиотикотерапии, включающие оценку предписываемых врачом схем, компьютерную поддержку процесса принятия решения,143 назначение по протоколу и программы сокращения формуляров. Вследствие увеличивающейся распространенности полирезистентных патогенов, критическим для эмпирической антибиотикотерапии является ее направленность, достаточная дозировка, гарантирующая ликвидацию бактерий, и как можно более раннее сужение спектра (деэскалация) на основании микробиологических данных и клинического ответа, при этом продолжительность лечения должна быть также обоснована.
Соответствующее назначение антибиотиков не только повышает эффективность лечения пациента, но и поддерживает санитарно-эпидемический режим и сохраняет микробную экологию.

В неотложных случаях решение о лечении пациента необходимо принять до получения конкретной информации, учитывая вероятность инфекции, ее источник и риск отсрочки лечения. Результаты лечения серьезных инфекций улучшаются, если антибиотики начинают применяться быстро.

С другой стороны, только около 50% эпизодов лихорадки у госпитализированных пациентов связаны с инфекцией. Многие причины синдрома системного воспалительного ответа не обусловлены инфекцией (например, аспирационный пневмонит, ожоги, травма, панкреатит), хотя они могут осложниться инфекцией позднее.

Синдром полиорганной недостаточности может прогрессировать даже после устранения причины инфекции, вследствие нарушения регуляции ответа макроорганизма. Кроме того, необходимо учитывать сопутствующие обстоятельства (например, недавняя госпитализация или антибиотикотерапия, наличие полирезистентных патогенов в отделении и любые недавние положительные посевы).

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Выбор антибиотика для лечения инфекции. Длительность антибактериальной терапии"

Оглавление темы "Лечение инфекций после травмы":
  1. Грамположительные кокки как причина инфекций после травмы. Принципы устойчивости
  2. Устойчивость грамотрицательных палочек к антибиотикам. Лечение их инфекций
  3. Устойчивость грибов, кандид к лекарствам. Лечение их инфекций
  4. Принципы антибиотикотерапии. Фармакокинетика
  5. Выбор антибиотика для лечения инфекции. Длительность антибактериальной терапии
  6. Пенициллины в лечении инфекций. Бета-лактамы
  7. Цефалоспорины в лечении инфекций. Поколения, эффективность
  8. Монобактамы, карбапенемы, ванкомицин в лечении инфекций. Поколения, эффективность
  9. Даптомицин, аминогликозиды в лечении инфекций. Поколения, эффективность
  10. Тетрациклины, оксазолидиноны в лечении инфекций. Эффективность

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: