Генетическая предрасположенность к сепсису. Гены

Генетическая предрасположенность к сепсису. Гены

Возможно, хотя и не доказано, что исход травматического повреждения зависит от пола. Лабораторные исследования и опыты на животных четко указывают, что андро-гены подавляют иммунитет, и у животных мужского пола смертность от травмы и сепсиса выше, однако результаты подобных исследований у людей весьма противоречивы. Offher et al. обнаружили, что мужской пол является независимым фактором риска для развития инфекции после тяжелого повреждения (Оценка тяжести повреждения <15), но различия в смертности не наблюдалось.

В большом популяционном исследовании была продемонстрирована более высокая смертность среди мужчин с острым респираторным дистресс-синдромом взрослых (РДСВ). Напротив, популяционные исследования Gannon et al. и Angus et al. позволили усомниться в клинической значимости лабораторных данных относительно половых различий. Gannon et al. не обнаружили различия смертности по половому признаку среди 18892 травматологических пациентов; интересно, что у мужчин чаще развивалась пневмония, однако погибали чаще женщины. Angus et al. не смогли выявить каких-либо неблагоприятных исходов от сепсиса среди женщин в общенациональном популяционном исследовании.

Современные сложные высокотехнологичные анализы позволяют охарактеризовать патофизиологические состояния на молекулярном уровне. Несмотря на то, что большинство генов представлено последовательностью из сотен нуклеотидов, для точной идентификации каждого требуется лишь относительно короткая их последовательность.

Для использования этих данных путем соединения мельчайших количеств огромного числа (многих тысяч) коротких ген-специфичных пробных нуклеотидов в матрице, называемой ДНК-микрочип, были разработаны тончайшие предметные стекла. Информационную РНК можно выделить из клеток и тканей и пометить, чтобы получить комплементарные нуклеотиды (кДНК или кРНК), которые при инкубации с микрочипом свяжутся посредством обычного спаривания оснований. С помощью сканера и методов вычислительной биомедицины можно высчитать интенсивность сигнала метки (избыток иРНК).

Сравнивая различные образцы, использованные для дифференцирования иРНК, можно сравнить избыток иРНК, создавая для интересующей клетки или ткани профиль экспрессии, называемый транскриптомом; однако установлено, что менее половины изменений в иРНК транслируется в изменения на уровне белков.

Таким образом, протеомный анализ может оказаться более ценным, но в отличие от нуклеотидов аминокислоты гораздо труднее поддаются описанию в значительной степени из-за их биохимической неоднородности и посттрансляционных изменений. В результате, развитие систем для протеомного анализа замедлилось.

Такие методики используются для дальнейшего понимания предрасположенности и ответа макроорганизма на сепсис, и позволяют разработать более эффективную диагностику и лечение. Было подтверждено снижение пролиферации Т-клеток после тяжелого повреждения вместе с увеличением числа поверхностных клеточных рецепторов за счет негативно сигнализирующих. Поэтому, применение клеточной сепарации, экспрессии по всему геному и анализ метаболического пути отдельных клеток может быть использовано для характеристики изменений в течении болезней человека с целью их раннего выявления и вмешательства.

Геномная вариабельность при инфекции может соотноситься с восприимчивостью к болезни. В связи с предрасположенностью к сепсису были выявлены полиморфизм одиночного нуклеотида, одиночные точечные мутации в структуре нуклеотидов генов, связанных с воспалением (например, фактор некроза опухолей-альфа, интерлейкины-1, -6 и -8), противовоспалительный ответ (например, антагонист рецептора к интерлейкин-10, интерлейкин-1), врожденный иммунный ответ (например, толлподобный рецептор4) и реакции системы свертывания (например, фактор V, ингибитор-1 активатора плазминогена), которые породили важные догадки о патогенезе вызываемой сепсисом дисфункции органов.

Сложная генетическая гетерогенность иммунного ответа и предрасположенности к инфекции, а также ее тяжести и соответствующей смертности приводит к заключениям, которые трудно интерпретировать, особенно потому, что многие описанные связи были обнаружены в маленьких группах пациентов. Влияние аллельных вариантов множественных генов на клинические исходы делает маловероятным то, что у конкретного пациента можно определить полиморфизм одного нуклеотида, чтобы характеризовать риск или исход заболевания. Когда полиморфизм многих отдельных нуклеотидов проявляется в присутствии инфекции, фенотип заболевания, связанный с определенным исходом, таким как повышенный риск смерти, может стать очевидным при использовании новых аналитических средств.
Недавно разработанный генотипирующий тест полиморфизма одного нуклеотида по всему геному может облегчить выявление генотипов, связанных с конкретными клиническими исходами.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Влияние лечения на риск инфекции при травме. Последствия переливания крови"

Оглавление темы "Инфекции после травмы":