Генетические факторы риска венозной тромбоэмболии. Гены ТЭЛА

Человеческий организм поддерживает динамическое равновесие между свертывающими и противосвертывающими процессами посредством сложной системы кофакторов и ингибиторов, а также сложного механизма обратной связи. Нарушение этого равновесия может вызвать чрезмерное кровотечение или безудержное свертывание крови. Оба этих состояния хорошо знакомы хирургам и реаниматологам, оказывающим помощь травматологическим больным.

Термин тромбофилия употребляется для обозначения повышенной вероятности внутрисосудистого образования сгустков. Клинически значимыми последствиями этого патологического состояния являются тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии, которые могут стать причиной тяжелых страданий и смерти. В США ежегодно диагностируется около 200000 вновь выявленных случаев венозного тромбоза. По оценкам, от венозной тромбоэмболии (ВТЭ) каждый год умирают около 60000 человек.

Хорошо известны пять главных генетических дефектов, которые рассматриваются как факторы риска венозного тромбоза. Дефицит протеина С, протеина S и антитромбина III нарушает реализацию противосвертывающего каскада, и их общая распространенность среди людей с семейной тромбофилией составляет 15%. Мутация фактора V Лейден и повышенный уровень протромбина, связанный с аллелем G20210A протромбина, встречаются намного чаще, и в совокупности могут составлять > 60% семейной тромбофилии.

Дефицит протеина С, протеина S и антитромбина — все это ведет к дефектам антикоагулянт-ных путей, тогда как мутация фактора V Лейден и мутация гена протромбина затрагивают прокоагуляционные факторы. Во всех случаях ожидаемым результатом генетического повреждения является активация образования тромбина. Спектр мутаций, вызывающих дефицит протеина С, протеина S и антитромбина очень широк, в то время как дефект фактора V Лейден и протромбина вызывают единичные мутации.

Все перечисленные изменения в генах особенно релевантны у больных с ВТЭ, возникающей в отсутствие явных факторов риска, в частности травматического повреждения. До 50% таких больных имеют основополагающий дефект, заключающийся в названных генетических «причинах».

венозная тромбоэмболия

В конечном счете, развитие тромботического события — это результат многократного взаимодействия разнообразных генетических факторов и факторов окружающей среды. Травматическое повреждение представляет собой наглядный пример зависящего от внешних обстоятельств риска тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии. Показатели абсолютного риска тромботического события составляют > 50%. Осведомленность в вопросах взаимодействия между травматическими факторами риска и генетической предрасположенностью к тромбофилии может повысить наши способности клинического прогнозирования риска.

В тесной связи с рассматриваемой темой находятся вопросы, касающиеся роли генетических факторов в неэффективности профилактики. У травматологических больных, получающих профилактическое лечение низкомолекулярным гепарином, по-прежнему, обнаруживается венографически подтвержденный тромбоз глубоких вен приблизительно в 30% случаев, причем в 1/5 из них процесс распространяется проксимальнее коленного сустава. Травматические повреждения, особенно переломы конечностей и травмы спинного мозга, при отсутствии профилактики, скорее всего, приведут к ВТЭ, но не исключено, что неэффективность профилактических мероприятий может быть в известной степени обусловлена описанными выше генетическими причинами.

Несмотря на это, в настоящее время не рекомендуют проводить генетический скрининг больных с так называемой спровоцированной ВТЭ. Это отчасти мотивируется тем, что знания о наличии генных мутаций могут повлиять на ход и продолжительность лечения. Если риск неудачи общепринятых профилактических стратегий связан с тромбофилией, вызванной мутациями, рациональным подходом может стать более активная профилактика у тех, кто имеет наибольший риск неудовлетворительного результата.

Лечение верифицированной венозной тромбоэмболии основано на применении гепарина с последующим переходом на варфарин. Подбор безопасной и эффективной дозы варфарина затрудняет отчетливо выраженная вариабельность индивидуального ответа и узкий терапевтический интервал, с которым связаны опасные геморрагические осложнения. Вариабельность реакций в ответ на медикаментозное воздействие может являться следствием генетических различий на отдельных этапах фармакокинетического цикла.

В случае с варфарином и многими другими лекарствами, использующимися в травматологической практике, биотрансформация в печени имеет весьма сильную зависимость от ферментативной системы цитохрома Р450 (CYP). Не только чувствительность этой системы к особенностям диеты и медикаментозному воздействию, но и генетические различия во многих подсемействах цитохрома предположительно объясняют вариабельность ответных реакций. Цитохром Р450 2С — подсемейство, ответственное за метаболизм многих лекарственных веществ, при этом изофор-ма CYP2C9 отвечает за катаболизм варфарина.

Варфарин реализует свой фармакологический эффект посредством ингибирования витамин К — эпоксид-редуктазы, результатом чего становится продукция витамин К-зависимых факторов свертывания со сниженной прокоагулянтной активностью. Витамин К—эпоксид-редуктаза кодируется геном VKORC1. Теперь хорошо известно, что сопоставление генотипа CYP2C9 с генотипом VKORC1 позволяет спрогнозировать оптимальную дозу антикоагулянтов для перорального введения — факт, который, несомненно, найдет клиническое применение. В дополнение к полиморфным вариантам этих двух генов, которые, как установлено, вносят вклад приблизительно в 60% колебаний эффективной дозы варфарина, вариации еще в 8 генах ассоциируются с дозами этого антикоагулянта, хотя и в меньшей степени.

Знание индивидуального генетического строения может способствовать эффективному лечению и предотвращению побочных реакций за счет оптимального дозирования, что для пострадавших с тяжелой травмой имеет значение, выходящее за рамки лечения венозной тромбоэмболии. Второй аспект касается менее освоенной, но потенциально важной темы сосудистой реактивности в ответ на стимуляцию b-адренорецепторов. Сепсис (септический шок) сопровождается стойкой гипотензией, резистентной к максимальной адренергической стимуляции.

По-видимому, определенные полиморфизмы гена b2-адренорецептор ассоциируются с более быстрой и распространенной потерей чувствительности к сосудосуживающему действию эпинефрина. Наличие полиморфизмов гена b2-адренорецептор можно использовать для расчета риска развития сосудистого коллапса у септических больных.

- Читать далее "Генетические факторы риска сепсиса. Наследственные основы"

Оглавление темы "Особые состояния в травматологии":
  1. Лечение нейтопенической лихорадки. Прогноз
  2. Влияние радиации на беременность. Прогноз
  3. Генетические особенности организма. Значение в травматологии
  4. Генетические факторы риска венозной тромбоэмболии. Гены ТЭЛА
  5. Генетические факторы сепсиса. Наследственные основы сепсиса
  6. Значение генетики для современной травматологии. Основные проблемы
  7. Законодательные основы травматологии. Доступ к пациентам
  8. Добровольная медицинская помощь при травме - законодательное регулирование
  9. Регулирование транспортировки пациентов при травме. Принципы
  10. Определение места оказания травматологической помощи. Регулирование

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: