Геном вируса папилломы человека (ВПЧ). Механизмы патогенности

В геном хозяина вирусная ДНК обычно интегрирует в области Е1/Е2, что приводит к нарушению его целостности и экспрессии. Эти открытые рамки считывания кодируют ДНК-связывающие белки, которые регулируют транскрипцию и репликацию вируса. В ВПЧ 16-го и 18-го типов белок Е2 подавляет промотор, с которого начинается транскрипция генов Е6 и Е7.

В случае интеграции вируса в человеческий геном Е6 и Е7 начинают экспрессироваться, что и обнаруживают в ВПЧ-положительных клетках РШМ. По-видимому, Е6 и Е7 — единственные вирусные факторы, способные вызывать иммортализацию эпителиальных клеток в половых органах человека. Эти два онкобелка образуют комплексы с регуляторными белками человека р53 и pRB — продуктом гена ретинобластомы.

Белок Е6 вируса высокого риска, связываясь с белком р53 клетки хозяина, вызывает его быструю деградацию и тем самым нарушает нормальную функцию — ответ на повреждения ДНК, обусловленные радиацией или химическими канцерогенами. Без этого связывания повышенное накопление р53 останавливает клеточный рост, в результате чего репарируются поврежденные участки ДНК, или вызывает апоптоз — программированную гибель клетки.

Белок Е7 может присоединяться к нескольким клеточным белкам, включая и pRB. Это взаимодействие инактивирует pRB, инициирует вступление клетки в фазу S и индуцирует синтез ДНК. Способствовать малигнизации могут и другие регуляторные гены, например с-тус. Поскольку РШМ возникает у небольшого количества женщин, инфицированных ВПЧ высокого онкологического риска, нельзя исключить важную роль других факторов в процессе злокачественной трансформации.

Например, человеческие кератиноциты, иммортализованные ВПЧ, размножаются только в организме бестимусных мышей после трансинфекции дополнительными онкогенами, например, семейства ras, что указывает на существенную роль иммунной системы в сложном процессе малигнизации.

вирус папилломы человека

Генетический материал ВПЧ представлен циркулярной двуспиральной молекулой ДНК. Инфекции, вызываемые этими вирусами, обычно не носят системный характер, а проявляются местными бородавчатыми папиллярными кондиломатозными поражениями. Клетки, инфицированные ВПЧ, содержат полностью оформленные вирусные частицы и собственные молекулы ДНК.

Репликация вируса происходит только в ядрах клеток, в которых синтез ДНК низкий. Зрелые частицы ВПЧ никогда не обнаруживают в делящихся базальных и парабазальных клетках; они присутствуют в койлоцитах, определяемых в поверхностном слое. ВПЧ, как и ВПГ-2, также существует в виде латентных внутриядерных форм, в которых экспрессированы только фрагменты вирусной ДНК.

Из всех охарактеризованных ВПЧ примерно 40 типов вызывают заболевания половых органов. Их разделили на следующие группы онкологического риска: высокого (самые распространенные 16-й и 18-й типы), потенциально высокого (26, 53 и 66-й типы) и низкого (6-й и 11-й типы наиболее встречающиеся). Все эти вирусы передаются половым путем.

Несмотря на то что в раке шейки матки чаще всего обнаруживают ВПЧ 16-го и 18-го типов, не всегда инфицирование этими вирусами приводит к возникновению злокачественного новообразования. Reeves сообщил о результатах самого крупного исследования в этой области: из 759 больных РШМ у 62 % обнаружен ВПЧ-16/18 и у 17 % — ВПЧ-6/11. Более интересным оказался факт выявления ВПЧ-16/18 у 32 % и ВПЧ-6/l 1 у 7 % из 1467 женщин группы контроля, которых подбирали случайным образом в соответствии с возрастом больных основной группы.

Обычные и стандартизованные показатели относительного риска РШМ, связанного с ВПЧ-16/18 или ВПЧ-6/11, были одинаковыми. Другие исследования указывают, что 80 % обычного населения могут быть инфицированы ВПЧ-16/18; показатель распространенности ВПЧ варьирует в различных регионах. Meanwell обследовал 47 больных РШМ и выявил ВПЧ-16 у 66 % из них по сравнению с 35 % в контрольной группе, состоящей из 26 женщин. После стандартизации показателей по возрасту он не обнаружил существенной разницы в распространенности ВПЧ-16 среди больных и здоровых.

Первоначально предполагали, что во всех опухолях шейки матки ДНК ВПЧ интегрирована в состав клеточного генома, а в очагах CIN она существует в эписомной форме. Это наводило на мысль о ведущей роли в процессе малигнизации вирулентных типов ВПЧ, например 16-го и 18-го. Совсем недавно появились публикации о высокой частоте злокачественных опухолей, содержащих ДНК ВПЧ в эписомной форме, и очагах CIN с интегрированным генетическим материалом вируса. Таким образом, было доказано, что интеграция вирусной ДНК в геном клетки хозяина не является постоянным признаком злокачественных эпителиальных опухолей шейки матки. Значение интеграции ВПЧ-16 в ДНК клетки в развитии РШМ окончательно не установлено.

- Читать далее "Эпидемиология инфицирования ВПЧ. Онкогенные типы вируса папилломы человека"

Оглавление темы "Рак шейки матки":
  1. Термины в иммунологии: неспецифическая иммунизация...супрессия
  2. Термины в иммунологии: твердофазный иммуноферментный анализ...эпитоп
  3. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия. Скрининг рака шейки матки
  4. Заболеваемость и смертность от рака шейки матки. Факторы риска
  5. Течение цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN). Риски развития рака шейки матки
  6. Распространенность цитологического скрининга на рак шейки матки. Эффективность
  7. Причины рака шейки матки. Особенности
  8. Вирус папилломы человека (ВПЧ) как причина рака шейки матки
  9. Геном вируса папилломы человека (ВПЧ). Механизмы патогенности
  10. Эпидемиология инфицирования ВПЧ. Онкогенные типы вируса папилломы человека

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: