Геном вируса папилломы человека (ВПЧ). Механизмы патогенности
В геном хозяина вирусная ДНК обычно интегрирует в области Е1/Е2, что приводит к нарушению его целостности и экспрессии. Эти открытые рамки считывания кодируют ДНК-связывающие белки, которые регулируют транскрипцию и репликацию вируса. В ВПЧ 16-го и 18-го типов белок Е2 подавляет промотор, с которого начинается транскрипция генов Е6 и Е7.
В случае интеграции вируса в человеческий геном Е6 и Е7 начинают экспрессироваться, что и обнаруживают в ВПЧ-положительных клетках РШМ. По-видимому, Е6 и Е7 — единственные вирусные факторы, способные вызывать иммортализацию эпителиальных клеток в половых органах человека. Эти два онкобелка образуют комплексы с регуляторными белками человека р53 и pRB — продуктом гена ретинобластомы.
Белок Е6 вируса высокого риска, связываясь с белком р53 клетки хозяина, вызывает его быструю деградацию и тем самым нарушает нормальную функцию — ответ на повреждения ДНК, обусловленные радиацией или химическими канцерогенами. Без этого связывания повышенное накопление р53 останавливает клеточный рост, в результате чего репарируются поврежденные участки ДНК, или вызывает апоптоз — программированную гибель клетки.
Белок Е7 может присоединяться к нескольким клеточным белкам, включая и pRB. Это взаимодействие инактивирует pRB, инициирует вступление клетки в фазу S и индуцирует синтез ДНК. Способствовать малигнизации могут и другие регуляторные гены, например с-тус. Поскольку РШМ возникает у небольшого количества женщин, инфицированных ВПЧ высокого онкологического риска, нельзя исключить важную роль других факторов в процессе злокачественной трансформации.
Например, человеческие кератиноциты, иммортализованные ВПЧ, размножаются только в организме бестимусных мышей после трансинфекции дополнительными онкогенами, например, семейства ras, что указывает на существенную роль иммунной системы в сложном процессе малигнизации.
Генетический материал ВПЧ представлен циркулярной двуспиральной молекулой ДНК. Инфекции, вызываемые этими вирусами, обычно не носят системный характер, а проявляются местными бородавчатыми папиллярными кондиломатозными поражениями. Клетки, инфицированные ВПЧ, содержат полностью оформленные вирусные частицы и собственные молекулы ДНК.
Репликация вируса происходит только в ядрах клеток, в которых синтез ДНК низкий. Зрелые частицы ВПЧ никогда не обнаруживают в делящихся базальных и парабазальных клетках; они присутствуют в койлоцитах, определяемых в поверхностном слое. ВПЧ, как и ВПГ-2, также существует в виде латентных внутриядерных форм, в которых экспрессированы только фрагменты вирусной ДНК.
Из всех охарактеризованных ВПЧ примерно 40 типов вызывают заболевания половых органов. Их разделили на следующие группы онкологического риска: высокого (самые распространенные 16-й и 18-й типы), потенциально высокого (26, 53 и 66-й типы) и низкого (6-й и 11-й типы наиболее встречающиеся). Все эти вирусы передаются половым путем.
Несмотря на то что в раке шейки матки чаще всего обнаруживают ВПЧ 16-го и 18-го типов, не всегда инфицирование этими вирусами приводит к возникновению злокачественного новообразования. Reeves сообщил о результатах самого крупного исследования в этой области: из 759 больных РШМ у 62 % обнаружен ВПЧ-16/18 и у 17 % — ВПЧ-6/11. Более интересным оказался факт выявления ВПЧ-16/18 у 32 % и ВПЧ-6/l 1 у 7 % из 1467 женщин группы контроля, которых подбирали случайным образом в соответствии с возрастом больных основной группы.
Обычные и стандартизованные показатели относительного риска РШМ, связанного с ВПЧ-16/18 или ВПЧ-6/11, были одинаковыми. Другие исследования указывают, что 80 % обычного населения могут быть инфицированы ВПЧ-16/18; показатель распространенности ВПЧ варьирует в различных регионах. Meanwell обследовал 47 больных РШМ и выявил ВПЧ-16 у 66 % из них по сравнению с 35 % в контрольной группе, состоящей из 26 женщин. После стандартизации показателей по возрасту он не обнаружил существенной разницы в распространенности ВПЧ-16 среди больных и здоровых.
Первоначально предполагали, что во всех опухолях шейки матки ДНК ВПЧ интегрирована в состав клеточного генома, а в очагах CIN она существует в эписомной форме. Это наводило на мысль о ведущей роли в процессе малигнизации вирулентных типов ВПЧ, например 16-го и 18-го. Совсем недавно появились публикации о высокой частоте злокачественных опухолей, содержащих ДНК ВПЧ в эписомной форме, и очагах CIN с интегрированным генетическим материалом вируса. Таким образом, было доказано, что интеграция вирусной ДНК в геном клетки хозяина не является постоянным признаком злокачественных эпителиальных опухолей шейки матки. Значение интеграции ВПЧ-16 в ДНК клетки в развитии РШМ окончательно не установлено.
Видео этиология, патогенез, диагностика ВПЧ инфекции
- Читать далее "Эпидемиология инфицирования ВПЧ. Онкогенные типы вируса папилломы человека"
Оглавление темы "Рак шейки матки":- Термины в иммунологии: неспецифическая иммунизация...супрессия
- Термины в иммунологии: твердофазный иммуноферментный анализ...эпитоп
- Цервикальная интраэпителиальная неоплазия. Скрининг рака шейки матки
- Заболеваемость и смертность от рака шейки матки. Факторы риска
- Течение цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN). Риски развития рака шейки матки
- Распространенность цитологического скрининга на рак шейки матки. Эффективность
- Причины рака шейки матки. Особенности
- Вирус папилломы человека (ВПЧ) как причина рака шейки матки
- Геном вируса папилломы человека (ВПЧ). Механизмы патогенности
- Эпидемиология инфицирования ВПЧ. Онкогенные типы вируса папилломы человека