Терапия онкологических заболеваний моноклональными антителами (МКА). Возможности

Исследования моноклональных антител (МКА) и их конъюгатов для противоопухолевой терапии находятся на ранней стадии. Несмотря на это, на животных моделях и в клинических исследованиях был продемонстрирован терапевтический эффект при использовании немодифицированных антител и антител, конъюгированных с препаратами, токсинами и радионуклидами.

Перед моноклональными антителами (МКА) в противоопухолевой терапии открываются широкие возможности, что обусловлено высокой специфичностью реакций антиген—антитело. Антитела, конъюгированные с изотопами, можно использовать как для диагностики, так и лечения злокачественных новообразований. Однако остаются серьезные проблемы, связанные с возможной токсичностью по причине неспецифического аккумулирования радионуклидов или токсинов в органах.

Это может препятствовать внедрению таких антител в противоопухолевую терапию. Существует гипотеза, согласно которой снизить токсичность препарата и увеличить противоопухолевую активность можно с помощью качественного повышения специфичности конъюгата. Для доказательства этой гипотезы необходимы клинические испытания.

Большинство мышиных моноклональных антител (МКА), полученных против опухолей человека, слабо активирует его иммунную систему. Улучшить ситуацию можно разработкой противоопухолевых антител человеческого происхождения. Этому препятствует два фактора: во-первых, нет подходящих клеточных линий опухолей человека, которые могут выполнить ту же функцию, что и клетки мышиной миеломы в гибридомной технике; во-вторых, не создана методика иммунизации человека, чтобы получить противоопухолевые IgG высокой специфичности.

Поэтому разработаны рекомбинантные ДНК-технологии, позволяющие получать химерные антитела путем сливания гена, кодирующего константный участок тяжелой цепи иммуноглобулина человека, и мышиного гена, кодирующего вариабельный участок противоопухолевого антитела. Благодаря этой технологии получают рекомбинантные гены, способные экспрессировать высокоаффинные антитела, обеспечивающие адекватный иммунный ответ у человека.

Таким образом, модификация мышиных противоопухолевых антител или снабжение их некоторыми молекулами-убийцами — наиболее многообещающие методы иммунотерапии. Продолжаются споры о возможном повышении эффективности лечения при использовании антител, конъюгированных с химиопрепаратами, радионуклидами и бактериальными токсинами; особо интересными представляются два последних.

Радионуклиды привлекательны в качестве частиц, конъюгируемых с моноклональными антителами (МКА) и оказывающих цитотоксическое действие. Конъюгаты с низкой специфической активностью можно использовать в качестве диагностического средства для визуализации опухоли. Полученные результаты можно использовать в дозиметрических подсчетах терапевтического индекса для конъюгатов с более высокой специфической активностью.

Применение радионуклидов позволяет решить проблему гетерогенности антигенного состава опухолевой клетки, модуляции, а также интернализации комплекса антиген—молекула МНС, т.к. радиоактивный изотоп способен вызывать гибель на расстоянии многих сантиметров. Эти предполагаемые преимущества, однако, снижают специфичность лечения и должны с осторожностью использоваться при метастазах в печени, т.к. антитела, меченные радионуклидом, могут привести к тяжелой гепатотоксичности.

моноклональные антитела

Кроме того, существуют технические ограничения по использованию некоторых изотопов вследствие нестабильности конъюгатов. В идеальном варианте изотоп должен обладать высокой специфической активностью, быть короткоживущим, оказывать сильное воздействие на небольшом расстоянии, быть безопасным при использовании, обладать определенными и стабильными свойствами в составе конъюгата и быстро выводиться из организма. В настоящее время ни один из радионуклидов не удовлетворяет всем этим критериям.

В качестве цитотоксических компонентов моноклональных антител (МКА) перспективно использование естественных токсинов, например эндотоксина Pseudomonas и цепи А рицина. Эти агенты проявляют цитотоксический эффект за счет необратимого угнетения синтеза белков. Они катализируют ингибирование фактора элонгации-2 или рибозилирования аденозинтрифосфата, процессов, необходимых для синтеза белка. Ингибирование настолько эффективно, что 1 или 2 молекулы токсина могут убить клетку.

Токсины, как правило, состоят из двух отдельных цепей. Цепь А несет активный токсический компонент, цепь В ответственна за связывание токсина с клеткой и его проникновение в цитоплазму после образования рецептосомы. Изолированная цепь А по сути нетоксична, т.к. не способна проникать внутрь клетки. После того как токсин связывается с мишенью, происходит рецептор-опосредованный эндоцитоз и токсин проникает в клетку. Таким образом, для проявления своих свойств токсину требуется связывание и интернализация. По этой причине они чрезвычайно специфичны.

Высокая специфичность иммунотоксинов приводит к тому, что один тип моноклональных антител (МКА) вызывает гибель только тех клеток, которые экспрессируют строго определенный антиген, что представляет проблему, учитывая антигенную гетерогенность любой злокачественной опухоли. «Коктейль» токсиновых конъюгатов может преодолеть это препятствие и сохранить киллерную специфичность, обусловленную необходимостью интернализации. Еще одна проблема заключается в том, что антигены опухолевых клеток могут не отличаться от антигенов нормальных, в результате чего последние становятся мишенями для токсинов.

Необходимость интернализации сужает круг используемых антител, соединенных с токсинами, т.к. некоторые антигены сбрасываются или плохо интернализируются. Проводится поиск подходящих противоопухолевых антител; возможными кандидатами могут быть антитела к компонентам активно растущих клеток, таких как рецепторы ростовых факторов и трансферрина. Эти антитела успешно интернализируются и обеспечивают специфичность действия на опухолевые клетки, характеризующиеся неконтролируемым ростом, что отличает их от нормальных клеток, делящихся с меньшей скоростью. Такие антитела можно успешно использовать для интраперитонеальной терапии РЯ, т.к. в случае данного заболевания быстро делящиеся клетки в брюшной полости представлены только злокачественными клетками яичников.

Некоторые из моноклональных конъюгатов прошли клинические исследования; предварительные результаты, полученные по антиферритиновым антителам, конъюгированным с 131I, свидетельствуют об их эффективности для терапии печеночноклеточного рака. Ожидается, что все конъюгаты МКА будут транспортироваться непосредственно в печень. МКА, направленные против антигенов на поверхности клеток, вместе с иммуноконъюгатами или комплементом оказались эффективными при аутологичной трансплантации костного мозга.

Их использовали для очистки костного мозга in vitro от нормальных Т-клеток, чтобы снизить риск реакции «трансплантат против хозяина», или злокачественных клеток. Конъюгированные антитела также важны при определении стадии заболевания. Такие антитела применяют при Т-клеточной лимфоме кожи или меланоме. МКА метят радионуклидом 135I или 131I, после чего конъюгат вводят внутривенно или эндолимфатически; больных обследуют с помощью гамма-камер.

Этот метод обладает достаточной чувствительностью и специфичностью, чтобы определить локализацию метастазов, не выявленных с помощью других способов.

Для создания МКА широко используются методы генной инженерии. С их помощью получают химерные антитела, содержащие легкую цепь антитела мыши и тяжелую цепь антитела человека, что приводит к снижению иммуногенности. Рекомбинантные технологии позволяют получить бифункциональные молекулы, в которых один конец содержит антиген-комбинированный сайт, а второй — связывают с препаратом, токсином или эффекторной клеткой. В будущем будут проведены клинические исследования МКА или бифункциональных молекул, комбинированных с ИФН, ФИО или ИЛ-2. Основанием для этих испытаний служат данные о способности указанных цитокинов усиливать антителозависимую клеточную цитотоксичность и другие иммунные функции.

Конструкции МКА, созданные методами генной инженерии, могут избавить от ряда побочных эффектов, связанных с действием мышиных МКА.

Многие факторы снижают эффективность иммунотерапии МКА. Циркулирующие опухолевые антигены могут связываться с большим количеством МКА и мешать их эффективной доставке в опухоль. Субпопуляция опухолевых клеток может не экспрессировать опухолевые антигены или экспрессировать их в небольшом количестве. И наконец., МКА лишаются своей мишени в случае изменения антигенного состава опухоли в процессе ее прогрессии. Возможность использования МКА в противоопухолевой терапии продолжает изучаться.

Очевидным преимуществом МКА считается их высокая специфичность. Первые клинические исследования выявили ряд проблем, которые следует решить. Они также показали многообещающие результаты, которые станут стимулом для дополнительных исследований МКА в терапии злокачественных новообразований. Уже в недалеком будущем МКА будут широко использоваться в качестве визуализирующих методов диагностики.

- Читать далее "Значение иммунотерапии в онкологии. Возможности"

Оглавление темы "Иммуноонкология":
  1. Перспективы иммунологии опухолей. Современные исследования
  2. Вакцинотерапия онкологических заболеваний. Возможности
  3. Терапия онкологических заболеваний моноклональными антителами (МКА). Возможности
  4. Значение иммунотерапии в онкологии. Возможности
  5. Терминология в иммунологии. Антиген Форсмана
  6. Термины в иммунологии: безволосая мышь...вспомогательный фактор
  7. Термины в иммунологии: гаптен...гуморальный ответ
  8. Термины в иммунологии: двойные клетки...интерфероны
  9. Термины в иммунологии: канцерогенный...ксенотрансплантат
  10. Термины в иммунологии: лимфоидные клетки...моноклональное антитело

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: