Клеточный иммунитет. Механизмы активации Т-клеток
Клеточный иммунитет (трансплантационный иммунитет или гиперчувствительность замедленного типа) опосредован Т-лимфоцитами. Точный механизм влияния тимуса изучен не до конца; предполагают, что регуляция осуществляется с помощью гормонов. Клетки, проходящие селекцию, созревающие в тимусе и остающиеся под его влиянием, называют тимусзависимыми лимфоцитами, Т-лимфоцитами или просто Т-клетками.
Исследования in vivo и in vitro показали, что кроме Т - и В-клеток важную роль на начальных этапах иммунного ответа играют антигенпрезентирующие клетки моноцитарно-макрофагального ряда. После введения антигена макрофаги регионарных лимфоузлов и селезенки захватывают и аккумулируют антиген. Согласно исследованиям in vitro, продукция антител приводит к образованию скоплений лимфоцитов вокруг макрофагов или дендритных клеток с последующим соприкосновением этих антигенпрезентирующих клеток с В- и Т-лимфоцитами. Если антигенпрезентирующие клетки из скопления лимфоцитов удалить, иммунный ответ в большинстве случаев не развивается.
В настоящее время повсеместно признается роль антигенпрезентирующих клеток в индукции иммунного ответа. Общепризнано, что подавляющее большинство антигенов, вовлеченных в иммунный ответ, — белки, а сам ответ связан с презентацией этих антигенов Т-клеткам. Поэтому антигены белковой природы относятся к Т-зависимым. В отличие от белков полисахариды в основном индуцируют выработку антител без участия Т-клеток и поэтому называются тимуснезависимыми антигенами.
В отличие от В-клеток Т-клетки не активируются свободными антигенами. Для активации Т-клеток антиген должен быть представлен другими, антигенпрезентирующими, клетками, такими как макрофаги или даже В-клетки. Антигенпрезентирующие клетки играют важную роль в процессинге полипептидов, разрушая их с помощью внутриклеточных систем до более мелких пептидных фрагментов. Некоторые из этих пептидных фрагментов способны связываться с гликопротеидными молекулами, которые кодируются генами, локализованными в локусах МНС. Комплекс пептид—молекула МНС транспортируется на поверхность клетки, где и распознается с помощью Т-клеточного рецептора.
В основе механизма клеточного иммунного ответа лежит взаимодействие Т-клеток с молекулами МНС, которое приводит к:
1) формированию набора Т-клеток под действием положительной и отрицательной селекции, происходящей при контакте предшественников Т-лимфоцитов с молекулами МНС на поверхности антигенпрезентирующих клеток;
2) активации зрелых Т-клеток.
Активация зрелых Т-клеток происходит только в результате антигенспецифического взаимодействия Т-клеточного рецептора с антигеном, который представлен в виде пептида в комплексе с молекулой МНС на поверхности антигенпрезентирующей клетки. Процессинг антигена (расщепление) до более мелких антигенных пептидов длиной 10— 20 аминокислот происходит в антигенпрезентирующей клетке. После связывания образовавшихся пептидных фрагментов с молекулами МНС внутри клетки их комплексы транспортируются на поверхность клетки для контакта с антигенраспознающими рецепторами Т-клеток.
Каждый клон Т-клеток уникален по Т-клеточному рецептору. В каждом организме, подобно В-клеткам, имеются миллионы Т-клеток. Т-клеточный рецептор соединен в мембране с сигнальной молекулой CD3. Взаимодействие антигенраспознающего рецептора Т-лимфоцита (TCR-CD3) с комплексом молекула МНС II класса—антигенный пептид на поверхности антиген-презентирующей клетки все еще недостаточно для активации Т-клеток, что, возможно, обусловлено низкой аффинностью связывания. Сила взаимодействия TCR-CD3 с комплексом молекула МНС II класса—антигенный пептид усиливается молекулой CD4.
Эта молекула экспрессируется на поверхности хелперных Т-лимфоцитов CD4 и выполняет функцию связывания с частью молекулы МНС II класса. Таким образом, активация Т-клеток CD4 начинается с образования рецепторов TCR-CD3, которые на поверхности антигенпрезен-тирующей клетки распознают комплекс молекула МНС II класса—антигенный пептид, стабилизируемый молекулой CD4 и молекулами адгезии. В основе активации Т-лимфоцитов лежат антигенспецифический и антигеннеспецифический механизмы, которые обеспечивают необходимую силу межклеточного взаимодействия. Благодаря этому Т-лимфоциты не активируются свободными антигенами, связывание с которыми — функция антител.
Т-клеточная активация сопровождается секрецией ряда антигеннеспецифических растворимых факторов — лимфокинов. Для каждого лимфокина существует специфический рецептор, экспрессированный на поверхности клеток разных типов. Лимфокины относятся к цитокинам. Цитокины — растворимые молекулы,секретируемые клетками и регулирующие межклеточные взаимодействия. Моноциты секретируют монокины. Вещества, ответственные за межклеточное взаимодействие между лейкоцитами, называются интерлейкинами.
В результате Т-клеточной активации секретируется множество различных цитокинов, оказывающих сильное воздействие не только на пролиферацию и дифференцировку Т-клеток, но и на активацию и рост других типов клеток.
В тимусе идет созревание огромного количества Т-лимфоцитов. Эти клетки покидают тимус и выходят в кровоток, где составляют 80 % всех лимфоцитов периферической крови. Для Т-клеток характерна рециркуляция: они выходят из кровеносных сосудов в лимфоузлы, затем поступают в грудной лимфатический проток, а потом вновь возвращаются в кровеносное русло. В лимфоузлах большинство Т-клеток находится в глубоких слоях коры, в зародышевых фолликулах и между ними. Зрелые Т-лимфоциты часто называют рециркулирующими долгоживущими Т-лимфоцитами (часть из них, безусловно, несет функцию клеток памяти), т. к. некоторые из этих покоящихся клеток живут более 20 лет без деления.
В маршрут рециркуляции тимус не входит: по неизвестным причинам Т-клетки, покинувшие тимус, никогда не возвращаются обратно.
- Читать далее "Субпопуляции Т-лимфоцитов - виды Т-клеток: Т-хелперы, Т-супрессоры"
Оглавление темы "Онкоиммунология":- Клеточный иммунитет. Механизмы активации Т-клеток
- Субпопуляции Т-лимфоцитов - виды Т-клеток: Т-хелперы, Т-супрессоры
- Гуморальный иммунитет. Особенности
- Иммуносупрессия. Регуляция иммунного ответа
- Иммунный - противоопухолевый надзор. Факторы препятствующие росту опухоли
- Механизмы преодоления иммунного надзора опухолью. Особенности
- Иммунопрофилактика онкологических заболеваний. Рекомендации
- Принципы иммунотерапии онкологических заболеваний. Рекомендации
- Неспецифическая (активная) иммунотерапия онкологических заболеваний. Принципы
- Специфическая иммунотерапия онкологических заболеваний. Принципы