История иммунологии опухолей. Этапы развития онкоиммунологии

История иммунологии опухолей. Этапы развития онкоиммунологии

"Я убежден, что на протяжении развития и роста человеческого организма в нем постоянно образуются опухолевые клетки, но у большинства людей они никак себя не проявляют благодаря защитному действию иммунной системы. Я убежден, что врожденный иммунитет опосредуется не противомикробными телами, а исключительно клеточными механизмами, которые могут ослабляться с возрастом. И действительно, у пожилых людей злокачественные опухоли развиваются чаще."
Пауль Эрлих (1909)

Первоначально под словом «иммунитет» (от лат. immunitas — освобождение, избавление от чего-либо) понимали устойчивость к инвазии микроорганизмов. В настоящее время это понятие значительно расширилось и включает также реакцию организма не только на чужеродную ткань, например трансплантированный орган, но и на измененные ткани, включая опухолевые. Зарождение микробиологии и иммунологии произошло в XIX в., тогда же было положено начало вакцинации с целью профилактики инфекционных заболеваний. Эдвард Дженнер успешно привил коровью оспу человеку, предложив таким образом способ защиты от заболевания натуральной оспой.

Практические идеи Дженнера были развиты Пастером, показавшим эффективность профилактических прививок против различных болезней человека и животных. Благодаря работам Пастера было окончательно развеяно скептическое отношение к микробной теории, и Кох в виде постулатов смог сформулировать фундаментальные законы об инфекционных агентах. Иммунология стала точной научной дисциплиной в начале XX в., после открытия феномена иммунного разрушения чужеродных эритроцитов Борде в 1898 г. и описания системы групп крови АВО Ландштейнером в 1904 г. В начале XX в. относительная роль фагоцитоза и образования антител в иммунной защите вызвала резкий раскол среди исследователей.

Одна группа иммунологов, возглавляемая российским ученым Ильей Мечниковым, считала основным механизмом защиты фагоцитоз. Пауль Эрлих и его единомышленники главную роль отводили антителам. Эрлих разработал теорию специфичности антигенов, которая, по его мнению, определялась химической связью между антигеном и боковой цепью соответствующего антитела. В 1908 г. Мечников и Эрлих были удостоены Нобелевской премии за их исследования в области иммунологии.

Онкоиммунология развилась как часть трансплантационной иммунологии. Корни трансплантационной иммунологии берут начало в работах венгерского хирурга Эмериха Ульмана, работавшего в Вене, который осуществил успешную трансплантацию почки собаке. Его техника была усовершенствована Алексисом Каррелом, выпускником Лионского университета, работавшим в 1902—1904 гг. в Чикаго, который использовал принципы создания сосудистых анастомозов при трансплантации различных органов. Техника создания сосудистых швов и другие методы сосудистой хирургии, разработанные Каррелом, применяются и сейчас. За эти достижения в области медицины Каррел получил Нобелевскую премию.

Сотрудник Meyo Clinic Кэрол Уильямсон в 1923— 1924 гг. охарактеризовал патологический процесс отторжения трансплантированных органов, а Хоулман, изучавший аллогенную трансплантацию кожи пострадавших от ожогов, описал феномен раннего и отсроченного отторжения тканей. Эти сведения легли в основу классической работы Питера Горера, давшей начало теории антигенной специфичности тканей разных организмов. Первая попытка трансплантации почки человеку предпринята Чарльзом Хафнагелем, Девидом Хьюмом и Эрнестом Ландштейнером в 1947 г. в бостонском госпитале Peter Bent Brigham Hospital.

Примерно в то же время широкую известность получило наблюдение, сделанное в 1945 г. в США хирургом-ветеринаром Р. Оуэном. Он заметил, что внутриматочное смешение циркуляции крови при моноплацентарном развитии эмбрионов крупного рогатого скота ведет к рождению животных с одновременным сосуществованием двух разных групп крови. Такое состояние получило название химеризм. В 1955 г. Биллингэм и соавт. опубликовали результаты выдающейся работы об активном приобретении толерантности к чужеродным клеткам. Они показали, что внутриматочный контакт эмбрионов мышей с чужеродными клетками приводит по достижении этими мышами взрослого возраста к развитию у них толерантности к тканям исходного донора чужеродных клеток. В 1959 г. Макфарлейн Вернет усовершенствовал эту концепцию и подробно описал теорию клональной селекции клеток иммунной системы.

Начиная с 1960 г. несколько групп хирургов в США, Франции и Великобритании успешно осуществили трансплантации почки, после чего их методы получили широкое распространение. В 1960 г. фундаментальные работы Бернета и Медавара в области иммунологии были награждены Нобелевской премией. Изучение роли мембранных клеточных антигенов в трансплантационном иммунитете привело к значительному прогрессу в области трансплантации органов, например к разработке и внедрению Полем Терасаки метода типирования тканей доноров и реципиентов органов для увеличения срока жизни трансплантатов.

По мере развития трансплантационной иммунологии некоторые исследователи обратились к гипотезе Пауля Эрлиха, предположившего, что злокачественные новообразования — антигенные и поэтому могут быть распознаны иммунной системой как чужеродные ткани, подобно алло-генным. По сути, в 1908 г. Пауль Эрлих косвенно предвосхитил создание теории иммунного надзора. Опухолеспецифические антигены были впервые идентифицированы в экспериментах Гросса в 1943 г. Он описал отторжение мышами определенной опухоли после иммунизации материалом, полученным из той же опухоли, выращенной у других мышей этой же линии.

Гросс иммунизировал мышей, вводя им опухолевые клетки внутрикожно. Иммунизированные мыши отторгали подкожную трансплантацию той же опухоли, у неиммунизированных мышей она приживалась. Работа Гросса оставалась без внимания вплоть до 1957 г., когда Прен и Майн описали эксперименты с использованием сингенных фибросарком, индуцированных метилхолантреном. Авторы обнаружили, что мыши, иммунизированные против этих фибросарком с помощью трансплантации живой ткани саркомы, после хирургического удаления растущей опухоли, становились резистентными к последующей трансплантации той же опухоли. Иммунизация нормальной тканью не приводила к формированию иммунитета против роста опухолевого трансплантата.

У мышей с развившейся резистентностью к опухоли по-прежнему приживались нормальные кожные трансплантаты от мышей, у которых эта опухоль была изначально индуцирована. Отторжение опухолевой ткани и в то же время толерантность к нормальной ткани от того же донора у одного и того же реципиента подтверждают гипотезу Эрлиха. Предполагается, что злокачественная опухоль приобретает антигенные свойства в процессе злокачественной трансформации, в результате чего она начинает распознаваться организмом как чужеродная, а соответствующая нормальная ткань по-прежнему воспринимается своей.

Эксперименты Прена и Майна были воспроизведены многими другими исследователями на различных опухолевых моделях, что позволило сделать важные выводы. Антигенные различия существуют между нормальными клетками и опухолевыми, произошедшими из них, и обусловлены слабыми трансплантационными антигенами. Возможно, злокачественные ткани вызывают ощутимый иммунный ответ в большинстве организмов, в которых они появляются и растут, включая и человеческий. Специфичность поверхностных антигенов опухолевых клеток остается под сомнением, в связи с чем такие антигены обозначаются как опухольассоциированные.

В конце 1950-х годов Вернет ввел термин «иммунный надзор» для обозначения способности иммунной системы распознавать и разрушать клетки с чужеродными маркерами, например опухолевые клетки, несущие опухолевые антигены. Иными словами, иммунные механизмы могут уничтожать появляющиеся в организме опухолевые клетки и таким образом служить системой надзора за развитием рака. Эта теория продолжает активно изучаться и сегодня, особое внимание уделяют роли клеточных и цитокиновых иммунных механизмов.

В 1959 г. Макфарлейн Вернет сформулировал теорию клональной селекции, суть которой в том, что иммунные клетки изначально наделены генетической способностью к выработке определенных антител. Связывание антигена с рецептором на поверхности специфичной к нему клетки вызывает ее пролиферацию и синтез значительного количества антигенов. Кроме того, каждый лимфоцит несет на своей поверхности рецептор только одного антигена.

Важным следствием теории клональной селекции стало возможное объяснение механизма иммунной толерантности: неспособность к выработке антитела к аутоантигену вследствие контакта с ним в прошлом. Вернет предположил, что распознавание своих антигенов осуществляется в период неонатального развития, когда антителопродуцирующие клетки контактируют с антигенами плода в момент их первичного формирования. В результате происходит внутриутробная элиминация клонов клеток, распознающих аутоантигены, поэтому организм не вырабатывает антител к собственным тканям. Питер Медавар проверил эту гипотезу, воздействуя на плод чужеродными антигенами и наблюдая результат. Действительно, по достижении взрослого возраста животные оказались толерантными к этим антигенам. В середине 1970-х годов исследования, проведенные Милштейном и Келером, привели к описанию иммуноглобулинсенсибилизирующих гибридом и, в итоге, к разработке гибридомной технологии.

Эти исследователи награждены Нобелевской премией в 1984 г. В 1987 г. Нобелевскую премию получил американский ученый японского происхождения Сусуму Тонегава за важные открытия, сделанные при анализе генов иммуноглобулинов. Тонегава четко продемонстрировал, что в синтез одного белка или иммуноглобулина вовлечен не один ген, а несколько.

На протяжении последних 30 лет были безуспешно испробованы различные методы неспецифической стимуляции иммунной системы больных (БЦЖ, Corynebacterium parvum). Применяли также моноклональные антитела (МКА), различные цитокины и другие стимуляторы иммунной системы, так называемые модификаторы биологического ответа.

- Читать далее "Иммуногены опухолей. Иммуногенность"

Оглавление темы "Иммунология опухолей":