Генетика мелкоклеточного рака легкого (МРЛ). Особенности
Мелкоклеточный рак легкого составляет 10-25% от опухолей легких (S. D'Angelo, К. Pietanza). МРЛ демонстрирует нейроэндокринный фенотип с характерной для него экспрессией таких белков, как синаптофизин, хромогранин А и CD56. В канцерогенез мелкоклеточного рака легкого вовлечены сигнальные пути Wnt, Notch и Hendehog, нарушения в которых присутствуют уже на ранних этапах мелкоклеточного рака легкого.
Как и при других эпителиальных опухолях, клетки мелкоклеточного рака легкого имеют многочисленные хромосомные нарушения, отражающие геномную нестабильность. В большинстве случаев мелкоклеточного рака легкого обнаруживаются делеции участков 3р, 5q, 13q, 17p, которые содержат гены-супрессоры опухолей.
Анализ сравнительной геномной гибридизации показал амплификацию участков lp, 2p, 3q, 5p, 8q и 19р. Эти области содержат различные онкогены, такие как MYC и KRAS.
Потеря плеча 3р встречается более чем в 90% случаев мелкоклеточного рака легкого, и считается, что это первичное событие при раке легкого (М. Sato и соавт.). Кроме того, были описаны другие потери: 3р21.3, 3р12, 3р14.2 и 3р24. Некоторые гены, расположенные в данных локусах, имеют свойства онкосупрессоров. Во многих случаях экспрессия этих генов подавляется эпигенетическими механизмами.
На участке 3р21 находятся такие супрессоры, как RASSF1A, FUS1, SEMA3B и SEMA3E Ген RASSF1A инактивируется в клетках опухолей гиперметилированием промотора. Он кодирует белок, сходный с белками-эффекторами RAS, и инактирован более чем в 90% МРЛ. Белок RASSF1 участвует в регулировании клеточного цикла, апоптозе и стабильности микротрубочек (A. Agathanggelou и соавт.).
По данным ряда авторов, ген FUS1 теряет экспрессию своего белка в 100% случаев МРЛ. Белок FUS1 участвует в индукции Gl-ареста и апоптоза. Ген ломкой гистидиновой триады FHIT, находящийся на Зр14.2, подвергается гомозиготной делеции, что встречается в большинстве случаев МРЛ. Белок FHIT регулирует гены рецепторов клеточной гибели. Регион Зр24 содержит ген RARb, который в 72 % случаев МРЛ подвергается метилированию, что приводит к потере его экспрессии (I. Wistuba и соавт.).
RARb играет важную роль в регуляции роста эпителиальных клеток и супрессии опухолевого роста. Увеличение активности теломеразы наблюдается в более 98% случаев МРЛ.
Ген-супрессор опухолей р53, расположенный на хромосоме 17р13, играет важную роль в развитии МРЛ. Инактивирующие мутации р53 наблюдаются в 90% случаев МРЛ, из которых наиболее часто встречаются миссенс-мутации ДНК-связывающего домена и реже гомозиготные делеции (М. Sato и соавт., 2007). В 40-70% случаев изменяется экспрессия белка р53.
В большинстве случаев мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) встречаются нарушения D1-CDK4-RB сигнального пути на уровне гена RB. В гипофосфорилирован-ном состоянии RB является супрессором клеточного роста, контролируя транскрипцию факторов E2F1, E2F2 и E2F3, которые участвуют в Gl/S-переходе. Ген RB может претерпевать различные мутации: делеции, нонсенс-мутации и нарушения сплайсинга.
Полная потеря Rb или мутантная форма наблюдаются более чем в 90% случаев мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) (Y. Sekido и соавт.). Гиперэкспрессия белка MYC происходит вследствие амплификации гена или нарушения регуляции транскрипции в 18-31% МРЛ и ассоциирована с низкой выживаемостью. Амплификация гена с-МЕТ наряду с гиперэкспрессией гена HGF также свидетельствует о неблагоприятном прогнозе (В. Fischer и соавт.). Активация онкогена Вс1-2 присутствует в 75-85% всех случаев МРЛ.
- Читать далее "Генетика крупноклеточного рака легкого. Особенности"
Оглавление темы "Нейроэндокринные опухоли легких":- Загрязнение воздуха в городах и развитие рака легкого. Экология
- Профилактика нейроэндокринного рака легкого. Принципы
- Генетика карциноидных опухолей легких. Особенности
- Синдром множественной нейроэндокринной неоплазии. Генетика
- Генетика мелкоклеточного рака легкого (МРЛ). Особенности
- Генетика крупноклеточного рака легкого. Особенности
- Морфология карциноидных опухолей легких. Гистологические варианты
- Морфология крупноклеточного рака легких. Гистологические варианты
- TNM классификация рака легкого. Стадия
- Недостатки классификации рака легкого. Рекомендации