Неспецифическая (активная) иммунотерапия онкологических заболеваний. Принципы
Активная иммунотерапия:
I. Неспецифическая:
- Биологические иммуностимуляторы: вакцина БЦЖ, Соrynebacterium parvum, ОК432
- Химические иммуностимуляторы: левамизол, циметидин, лизосомы, содержащие вещества, которые стимулируют макрофаги
- Химиопрепараты: циклофосфамид, доксорубицин, алкалоиды барвинка, цисплатин
- Цитокины: ИФН, ИЛ-2, ОНО
II. Специфическая:
- Вакцины на основе инактивированных опухолевых клеток (аутологичные, аллогенные)
- Противоопухолевые аутоидиотипические МКА
- Опухолевые гибриды (слияние ксеногенных несущих антиген клеток)
Главный вопрос опухолевой иммунологии и, особенно, активной иммунотерапии сводится к тому, существуют ли на поверхности опухолевой клетки антигены, которые могут быть распознаны организмом хозяина. Предпосылкой к применению активной иммунотерапии как метода лечения послужил тот факт, что у онкологических больных по мере роста опухоли снижается иммунитет. Разработано несколько способов повышения иммуногенности опухолей человека с помощью биологических иммуностимуляторов, например вакцины БЦЖ, метанолового экстракта БЦЖ, Cryptosporidium parvum и др.
Адъюванты — это вещества, усиливающие иммунный ответ на антиген. Адъюванты могут изменять сам антиген или иммунную реакцию на него. В первом случае механизм действия адъюванта заключается в повышении освобождения антигена. Неспецифическая иммунотерапия основана на клеточном ответе. Современные исследования показали существование по крайней мере двух клеточных цитотоксических механизмов. Один из них осуществляется цитотоксическими Т-клетками, которые распознают антигены, другой — контролируется тимуснезависимыми эффекторными клетками; эта система участвует в антителозависимой клеточной цитотоксичности, что подчеркивает значимость гуморального иммунитета в противоопухолевом ответе.
В прошлом наиболее широко применяли неспецифическую иммунотерапию такими адъювантами, как вакцина БЦЖ, С. parvum, левамизол и метаноловый экстракт БЦЖ. Вакцина БЦЖ представляет собой аттенуированный штамм Mycobacterium bovis, а С. parvum — убитый грамотрицательный анаэроб. Левамизол — синтетический антигельминтный препарат, который оказывает существенное влияние на противоопухолевый иммунитет.
Эра экспериментов с бактериальными препаратами началась в 1959 г., когда Old и соавт. продемонстрировали, что вакцина БЦЖ способна инги-бировать рост опухолей у мышей. Вакцину БЦЖ используют в медицине с 1921 г. для профилактики туберкулеза. С этого времени были обнаружены многие эффекты БЦЖ по стимуляции неспецифического иммунного ответа у людей и животных. Вакцина БЦЖ стимулирует как гуморальный, так и клеточный иммунитет. У мышей, вакцинированных БЦЖ, повышается устойчивость к инфицированию и ускоряется процесс элиминации эндотоксина и парентерально введенных частиц угля.
БЦЖ приводит к активации макрофагов, усиливая функцию фагоцитов, повышая их бактерицидные свойства, метаболизм и способность к уничтожению опухолевых клеток в монослойной культуре. Наибольшую эффективность БЦЖ показали Rapp и соавт. при трансплантации гепатомы морским свинкам: введение вакцины в растущие внутрикожные опухолевые очаги вызвало их обратное развитие и полную элиминацию опухолевых клеток из регионарных лимфоузлов. Этот впечатляющий эффект, возможно, был вызван перекрестной реакцией на антигены БЦЖ и антигены этой модели опухоли. Недавно были получены данные о перекрестной реакции вакцины БЦЖ с антигенами клеток меланомы человека. У людей вакцина БЦЖ применяется следующим образом:
1) интраопухолевое введение;
2) системное применение, как правило, с помощью скарификации или внутрикожного введения;
3) введение в смеси с клетками, подобно введению целостной вакцины.
При рецидиве меланомы вакцину БЦЖ вводят в пораженные участки. В одном исследовании приблизительно у 90 % больных (п = 36) наблюдали полную регрессию после более 700 внутрикожных инъекций вакцины БЦЖ. Подкожные и висцеральные метастазы меланомы более резистентны к вакцине БЦЖ. Лимфоузлы, соседствующие с областью инъекции, также подвергаются регрессии. Для достижения терапевтического эффекта необходимо непосредственное введение вакцины БЦЖ в опухолевый очаг.
У больных лейкозом и при солидных опухолях вакцину БЦЖ вводят внутрикожно или с помощью скарификации. Большинство данных о противоопухолевой активности БЦЖ при системном ее введении получены на животных, у которых до этого так или иначе воздействовали на опухоль. В качестве первичной иммунотерапии при лечении известных экспериментальных новообразований вакцина БЦЖ неэффективна.
С. parvum, подобно вакцине БЦЖ, относится к бактериальной группе адъювантов, стимулирует ретикулоэндотелиальную систему, повышает фагоцитарную активность макрофагов и резистентность к инфицированию, а также трансплантационным и индуцированным экспериментальным новообразованиям у животных. С. parvum может действовать при непосредственном введении в место поражения. При внутривенном введении С. parvum индуцирует регрессию локальных и легочных метастазов у животных.
Первоначально С. parvum вводили подкожно одновременно с проведением XT; в некоторых современных исследованиях используют внутривенное введение, в результате которого развивается высокая лихорадка, потрясающий озноб, а у некоторых больных — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Некоторые исследователи полагают, что введение С. parvum ведет к секреции ФНО. Подобно БЦЖ, С. parvum стимулирует макрофаги; менее изучено влияние на Т-клеточный иммунитет. Клинические исследования при лечении солидных опухолей не сопровождались заметной эффективностью.
Вторая группа адъювантов включает различные синтетические соединения (левамизол, циметидин и др.). Эти вещества оказывают некоторое действие на иммунную систему: усиливают реакции гиперчувствительности замедленного типа, повышают общее число Т-клеток, усиливают пролиферацию лимфоцитов и митоз. Однако нет убедительных данных о том, что эти изменения иммунологических параметров ингибируют опухолевый рост.
Левамизол при исследованиях на животных показал усиление продукции антител и реакции гиперчувствительности замедленного типа на многие антигены. Он вызывает созревание предшественников незрелых Т-лимфоцитов. Препарат действует как иммуномодулятор, повышая иммунитету больных с иммуносупрессией. Введение левамизола одновременно с бактериальным адъювантом или перед ним усиливает активность последнего.
Метаноловый экстракт БЦЖ был разработан для преодоления побочных действий живой вакцины, включая системную инфекцию. Этот препарат обладает иммунопрофилактическим и иммунотерапевтическим свойствами, соизмеримыми с действием БЦЖ на большинстве моделей in vivo, и представлен в виде водной суспензии. Людям его вводят внутрикожно или подкожно; вызывает тяжелую местную реакцию — изъязвление с воспалением или образование асептического абсцесса.
Метаноловый экстракт туберкулина сильнее воздействует на иммунитет, чем БЦЖ, и дает выраженную реакцию гиперчувствительности замедленного типа примерно у 20 % больных с солидными распространенными метастатическими опухолями. Ряд клинических испытаний метанолового экстракта туберкулина не продемонстрировал его эффективности при онкологических заболеваниях.
Третий класс химиотерапевтических препаратов включает циклофосфамид, доксорубицин и др. Полагают, что эти препараты ингибируют супрессор-ные механизмы.
Активный неспецифический иммунный ответ можно активировать натуральными и рекомбинантными цитокинами. Интерфероны (ИФН-а, ИФН-b, ИФН-у) обладают противоопухолевой активностью in vitro и in vivo. ИЛ-2 — гликопротеид, вызывающий пролиферацию Т-клеток после инициирующего распознания антигена и его презентации. Еще один цитотоксический и цитостатический цитокин — ФНО.
- Читать далее "Специфическая иммунотерапия онкологических заболеваний. Принципы"
Оглавление темы "Онкоиммунология":- Клеточный иммунитет. Механизмы активации Т-клеток
- Субпопуляции Т-лимфоцитов - виды Т-клеток: Т-хелперы, Т-супрессоры
- Гуморальный иммунитет. Особенности
- Иммуносупрессия. Регуляция иммунного ответа
- Иммунный - противоопухолевый надзор. Факторы препятствующие росту опухоли
- Механизмы преодоления иммунного надзора опухолью. Особенности
- Иммунопрофилактика онкологических заболеваний. Рекомендации
- Принципы иммунотерапии онкологических заболеваний. Рекомендации
- Неспецифическая (активная) иммунотерапия онкологических заболеваний. Принципы
- Специфическая иммунотерапия онкологических заболеваний. Принципы