Неспецифическая (активная) иммунотерапия онкологических заболеваний. Принципы

Активная иммунотерапия:
I. Неспецифическая:
- Биологические иммуностимуляторы: вакцина БЦЖ, Соrynebacterium parvum, ОК432
- Химические иммуностимуляторы: левамизол, циметидин, лизосомы, содержащие вещества, которые стимулируют макрофаги
- Химиопрепараты: циклофосфамид, доксорубицин, алкалоиды барвинка, цисплатин
- Цитокины: ИФН, ИЛ-2, ОНО

II. Специфическая:
- Вакцины на основе инактивированных опухолевых клеток (аутологичные, аллогенные)
- Противоопухолевые аутоидиотипические МКА
- Опухолевые гибриды (слияние ксеногенных несущих антиген клеток)

Главный вопрос опухолевой иммунологии и, особенно, активной иммунотерапии сводится к тому, существуют ли на поверхности опухолевой клетки антигены, которые могут быть распознаны организмом хозяина. Предпосылкой к применению активной иммунотерапии как метода лечения послужил тот факт, что у онкологических больных по мере роста опухоли снижается иммунитет. Разработано несколько способов повышения иммуногенности опухолей человека с помощью биологических иммуностимуляторов, например вакцины БЦЖ, метанолового экстракта БЦЖ, Cryptosporidium parvum и др.

Адъюванты — это вещества, усиливающие иммунный ответ на антиген. Адъюванты могут изменять сам антиген или иммунную реакцию на него. В первом случае механизм действия адъюванта заключается в повышении освобождения антигена. Неспецифическая иммунотерапия основана на клеточном ответе. Современные исследования показали существование по крайней мере двух клеточных цитотоксических механизмов. Один из них осуществляется цитотоксическими Т-клетками, которые распознают антигены, другой — контролируется тимуснезависимыми эффекторными клетками; эта система участвует в антителозависимой клеточной цитотоксичности, что подчеркивает значимость гуморального иммунитета в противоопухолевом ответе.

В прошлом наиболее широко применяли неспецифическую иммунотерапию такими адъювантами, как вакцина БЦЖ, С. parvum, левамизол и метаноловый экстракт БЦЖ. Вакцина БЦЖ представляет собой аттенуированный штамм Mycobacterium bovis, а С. parvum — убитый грамотрицательный анаэроб. Левамизол — синтетический антигельминтный препарат, который оказывает существенное влияние на противоопухолевый иммунитет.

Эра экспериментов с бактериальными препаратами началась в 1959 г., когда Old и соавт. продемонстрировали, что вакцина БЦЖ способна инги-бировать рост опухолей у мышей. Вакцину БЦЖ используют в медицине с 1921 г. для профилактики туберкулеза. С этого времени были обнаружены многие эффекты БЦЖ по стимуляции неспецифического иммунного ответа у людей и животных. Вакцина БЦЖ стимулирует как гуморальный, так и клеточный иммунитет. У мышей, вакцинированных БЦЖ, повышается устойчивость к инфицированию и ускоряется процесс элиминации эндотоксина и парентерально введенных частиц угля.

иммунотерапия онкологических заболеваний

БЦЖ приводит к активации макрофагов, усиливая функцию фагоцитов, повышая их бактерицидные свойства, метаболизм и способность к уничтожению опухолевых клеток в монослойной культуре. Наибольшую эффективность БЦЖ показали Rapp и соавт. при трансплантации гепатомы морским свинкам: введение вакцины в растущие внутрикожные опухолевые очаги вызвало их обратное развитие и полную элиминацию опухолевых клеток из регионарных лимфоузлов. Этот впечатляющий эффект, возможно, был вызван перекрестной реакцией на антигены БЦЖ и антигены этой модели опухоли. Недавно были получены данные о перекрестной реакции вакцины БЦЖ с антигенами клеток меланомы человека. У людей вакцина БЦЖ применяется следующим образом:
1) интраопухолевое введение;
2) системное применение, как правило, с помощью скарификации или внутрикожного введения;
3) введение в смеси с клетками, подобно введению целостной вакцины.

При рецидиве меланомы вакцину БЦЖ вводят в пораженные участки. В одном исследовании приблизительно у 90 % больных (п = 36) наблюдали полную регрессию после более 700 внутрикожных инъекций вакцины БЦЖ. Подкожные и висцеральные метастазы меланомы более резистентны к вакцине БЦЖ. Лимфоузлы, соседствующие с областью инъекции, также подвергаются регрессии. Для достижения терапевтического эффекта необходимо непосредственное введение вакцины БЦЖ в опухолевый очаг.

У больных лейкозом и при солидных опухолях вакцину БЦЖ вводят внутрикожно или с помощью скарификации. Большинство данных о противоопухолевой активности БЦЖ при системном ее введении получены на животных, у которых до этого так или иначе воздействовали на опухоль. В качестве первичной иммунотерапии при лечении известных экспериментальных новообразований вакцина БЦЖ неэффективна.

С. parvum, подобно вакцине БЦЖ, относится к бактериальной группе адъювантов, стимулирует ретикулоэндотелиальную систему, повышает фагоцитарную активность макрофагов и резистентность к инфицированию, а также трансплантационным и индуцированным экспериментальным новообразованиям у животных. С. parvum может действовать при непосредственном введении в место поражения. При внутривенном введении С. parvum индуцирует регрессию локальных и легочных метастазов у животных.

Первоначально С. parvum вводили подкожно одновременно с проведением XT; в некоторых современных исследованиях используют внутривенное введение, в результате которого развивается высокая лихорадка, потрясающий озноб, а у некоторых больных — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Некоторые исследователи полагают, что введение С. parvum ведет к секреции ФНО. Подобно БЦЖ, С. parvum стимулирует макрофаги; менее изучено влияние на Т-клеточный иммунитет. Клинические исследования при лечении солидных опухолей не сопровождались заметной эффективностью.

Вторая группа адъювантов включает различные синтетические соединения (левамизол, циметидин и др.). Эти вещества оказывают некоторое действие на иммунную систему: усиливают реакции гиперчувствительности замедленного типа, повышают общее число Т-клеток, усиливают пролиферацию лимфоцитов и митоз. Однако нет убедительных данных о том, что эти изменения иммунологических параметров ингибируют опухолевый рост.

Левамизол при исследованиях на животных показал усиление продукции антител и реакции гиперчувствительности замедленного типа на многие антигены. Он вызывает созревание предшественников незрелых Т-лимфоцитов. Препарат действует как иммуномодулятор, повышая иммунитету больных с иммуносупрессией. Введение левамизола одновременно с бактериальным адъювантом или перед ним усиливает активность последнего.

Метаноловый экстракт БЦЖ был разработан для преодоления побочных действий живой вакцины, включая системную инфекцию. Этот препарат обладает иммунопрофилактическим и иммунотерапевтическим свойствами, соизмеримыми с действием БЦЖ на большинстве моделей in vivo, и представлен в виде водной суспензии. Людям его вводят внутрикожно или подкожно; вызывает тяжелую местную реакцию — изъязвление с воспалением или образование асептического абсцесса.

Метаноловый экстракт туберкулина сильнее воздействует на иммунитет, чем БЦЖ, и дает выраженную реакцию гиперчувствительности замедленного типа примерно у 20 % больных с солидными распространенными метастатическими опухолями. Ряд клинических испытаний метанолового экстракта туберкулина не продемонстрировал его эффективности при онкологических заболеваниях.

Третий класс химиотерапевтических препаратов включает циклофосфамид, доксорубицин и др. Полагают, что эти препараты ингибируют супрессор-ные механизмы.

Активный неспецифический иммунный ответ можно активировать натуральными и рекомбинантными цитокинами. Интерфероны (ИФН-а, ИФН-b, ИФН-у) обладают противоопухолевой активностью in vitro и in vivo. ИЛ-2 — гликопротеид, вызывающий пролиферацию Т-клеток после инициирующего распознания антигена и его презентации. Еще один цитотоксический и цитостатический цитокин — ФНО.

- Читать далее "Специфическая иммунотерапия онкологических заболеваний. Принципы"

Оглавление темы "Онкоиммунология":
  1. Клеточный иммунитет. Механизмы активации Т-клеток
  2. Субпопуляции Т-лимфоцитов - виды Т-клеток: Т-хелперы, Т-супрессоры
  3. Гуморальный иммунитет. Особенности
  4. Иммуносупрессия. Регуляция иммунного ответа
  5. Иммунный - противоопухолевый надзор. Факторы препятствующие росту опухоли
  6. Механизмы преодоления иммунного надзора опухолью. Особенности
  7. Иммунопрофилактика онкологических заболеваний. Рекомендации
  8. Принципы иммунотерапии онкологических заболеваний. Рекомендации
  9. Неспецифическая (активная) иммунотерапия онкологических заболеваний. Принципы
  10. Специфическая иммунотерапия онкологических заболеваний. Принципы

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: