Спиноцеребеллярная атаксия 6-го типа (СЦА6) - клиника, диагностика

Спиноцеребеллярная атаксия 6-го типа (СЦА6, MIM 183086) - относится к числу наиболее распространенных генетических форм доминантных атаксий: по данным различных авторов, в европейских и азиатских популяциях частота СЦА6 составляет от 6 до 19% всех случаев прогрессирующих доминантных атактических синдромов (Riess О. et al., Watanabe Н. et al., Lee W.Y. et al., Shimizu Y. et al.).

Особенно высока частота СЦА6 в Австралии — 30% семей с молекулярно идентифицированными доминантными атаксиями (Storey Е. et al.) — и в Голландии — 24% всех доминантных атаксий (Verbeek D.S. et al.). В популяционном исследовании на северо-востоке Англии K.Craig и соавт. оценили риск развития СЦА6 среди всего населения как 1 на 19 210.

В обследованной нами большой выборке семей с аутосомно-доминантными атаксиями СЦА6 была выявлена в двух семьях, одна из которых — уникальная азербайджанская семья с 43 больными из 4 поколений.

Спиноцеребеллярная атаксия 6-го типа (СЦА6) обычно представлена медленно прогрессирующей туловищной атаксией, начинающейся исподволь в среднем и старшем возрасте, чаще всего после 50 лет. В дебюте болезни шаткость походки может сначала иметь непостоянный характер.

Нередкими симптомами также являются дизартрия, нистагм, нарушение плавных следящих движений глазных яблок и дизметричные саккады, мышечная гипотония, головокружение (Geschwind G. et al.).

Некоторые пациенты жалуются на повторные приступы позиционного головокружения за десятилетия до дебюта атаксии (Иллариошкин С.Н. и др., Jen J. et al.). В наблюдавшейся большой азербайджанской семье с СЦА6 приступы системного головокружения в начальной стадии болезни, чаше во второй половине дня, были весьма стереотипным и достоверным маркером, предваряющим развитие координаторных и иных неврологических нарушений почти у всех обследованных больных (Иллариошкин С.Н. и др.).

МРТ при гипоплазии червя мозжечка

Сравнительно редко при СЦА6 наблюдаются гиперрефлексия и разгибательные пирамидные знаки, иногда имеются мягкие сенсорные нарушения (снижение вибрационной и проприоцептивной чувствительности) (Geschwind et al.). Лишь спустя 15—20 лет от начала болезни может развиваться дисфагия. КТ/МРТ-картина СЦА6 представлена изолированной атрофией мозжечка — преимущественно червя, без явных признаков вовлечения мозгового ствола (в поздней стадии может визуализироваться легкая атрофия моста мозга и средних ножек мозжечка).

Морфологическая картина представлена значительной потерей клеток Пуркинье, особенно в верхних и задних отделах червя; характерна относительная сохранность нижних олив, вовлекаемых в процесс вторично («церебеллооливарный» тип атрофии) (Tsuchiya К. et al.). Используя антитела против различных эпитопов а1А-субъединицы, K.Ishikawa и соавт. продемонстрировали наличие цитоплазматических и ядерных полиглутаминовых агрегатов в дегенерирующих нейронах, аналогично другим полиглутаминовым болезням.

Молекулярной основой СЦА6 являются мутации гена CACNL1A4 на хромосоме 19р13.1 (Zhuchcnko О. et al.). Данный ген определяет синтез а1д-субъединицы потенциалзависимого кальциевого канала нейронов. У больных СЦА6 выявлена небольшая экспансия CAG-повторов в кодирующей области гена (нормальные аллели — 4—18 копий триплетов, мутантные — 20—31 копия).

«Промежуточный» аллель с 19 триплетами CAG является патогенетически значимым только в двойной дозе, т.е. при его наличии на обеих хромосомах (Mariotti С. et al.). Таким образом, СЦА6 представляет собой полиглутаминовую болезнь с минимальньно известной степенью удлинения полиглутаминкодирующего участка. CAG-повтор в составе CACNL1A4 генетически стабилен, поэтому наблюдающаяся иногда в семьях с СЦА6 антиципация связана с другими механизмами, нежели увеличение числа копий CAG-триплетов в мейозе (Иллариошкин С.Н. и др., Matsuyama Z. et al.).

Отмечена четкая обратная корреляция между числом CAG-копий и возрастом манифестации болезни (Matsuyama Z. et al., Takahashi H. et al.). В то же время, при гомозиготном носительстве мутации каких-либо явных отличий клинической картины не выявлено (Takiyama Y. et al.).

Интересно отметить, что в гене CACNL1A4, помимо экспансии CAG-повторов, известны и другие мутации — нуклеотидные замены типа миссенс и нонсенс. Они приводят к развитию двух других аллельных заболеваний — соответственно эпизодической атаксии 2-го типа (см. далее) и семейной гемиплегической мигрени (Ophoff R. et al., Carrera P. et al., Tournier-Lasserve E.).

У некоторых больных с небольшой экспансией CAG-повторов (20—23 копии) или нонсенс-мутациями в гене CACNL1A4 может наблюдаться клиническая картина, «переходная» между СЦА6 и эпизодической атаксией — начало болезни с приступообразных эпизодов неустойчивости, головокружения, тошноты, рвоты и диплопии, с последующим постепенным развитием постоянной медленно прогрессирующей атаксии (Jodice С. et al.).

ДНК-диагностика спиноцеребеллярной атаксии 6-го типа
Толстой стрелкой показаны мутантные аллели, тонкой стрелкой — нормальные аллели соответствующих генов.

- Читать "Спиноцеребеллярная атаксия 7-го типа (СЦА7) - клиника, диагностика"

Оглавление темы "Спиноцеребеллярные атаксии":
  1. КТ и МРТ при аутосомно-доминантной атаксии
  2. Спиноцеребеллярная атаксия 1-го типа - клиника, диагностика
  3. Спиноцеребеллярная атаксия 2-го типа (СЦА2) - клиника, диагностика
  4. Спиноцеребеллярная атаксия 3-го типа (СЦА3) - клиника, диагностика
  5. Пример спиноцеребеллярной атаксии 3-го типа (СЦА3)
  6. Спиноцеребеллярная атаксия 4-го типа (СЦА4) - клиника, диагностика
  7. Спиноцеребеллярная атаксия 5-го типа (СЦА5) - клиника, диагностика
  8. Спиноцеребеллярная атаксия 6-го типа (СЦА6) - клиника, диагностика
  9. Спиноцеребеллярная атаксия 7-го типа (СЦА7) - клиника, диагностика
  10. Спиноцеребеллярная атаксия 8-го типа (СЦА8) - клиника, диагностика

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: