Спиноцеребеллярная атаксия 3-го типа (СЦА3) - клиника, диагностика

Спиноцеребеллярная атаксия 3-го типа (СЦА3, MIM 109150); синонимы: болезнь Мачадо—Джозеф, азорская болезнь, нигроспинодентатная дегенерация и др. Данная аутосомно-доминантная атаксия была описана в 1972-1976 гг. в семьях, основанных выходцами с Азорских островов Флорес и Сан-Мигель (Португалия) (Nakano К.К. et al., Rosenberg R.N.).

Название «болезнь Мачадо—Джозеф» как раз и отражает фамилии основоположников этих оригинальных семей. Предполагается, что в странах Северной Америки, Австралии, Японии и Европы заболевание было распространено португальскими мореплавателями в середине XVII в. (Rosenberg R.N. et al.). СЦА3/болезнь Мачадо-Джозеф - одна из наиболее распространенных генетических форм доминантных атаксий, встречающаяся в большом числе изученных популяций мира.

В Португалии и Бразилии на долю СЦА3 приходится свыше 60-80% всех случаев доминантных атаксий (Silveira I. et al.), в Германии, Японии, Китае и Сингапуре - половина случаев (Schols L. et al., Inoue К. et al., Takano H. et al., 1998; Soong B. et al.), во Франции, Испании и США-около 15-20% (Diirr A. et al., 1996; Pujana M.A. et al., Paulson H., Subramony S.H.), описаны семьи с СЦА3 в Северной Африке, Индии, Австралии и других странах (Saleem Q. et al., Paulson H., Subramony S.H.).

С другой стороны, в Италии и ЮАР до настоящего времени не выявлено ни одного случая СЦА3 (Filla A. et al.). В России, согласно нашим собственным данным, типичная для СЦА3 мутация в гене ATXN3 обнаруживается в 5,7% семей с доминантными атаксиями.

СЦА3/болезнь Мачадо—Джозеф характеризуется весьма выраженным полиморфизмом клинических проявлений и вариабельным возрастом манифестации болезни — от 5 до 70 лет; в типичных случаях первые симптомы появляются после 25—30 лет.

ДНК-диагностика спиноцеребеллярной атаксии 3-го типа
Толстой стрелкой показаны мутантные аллели, тонкой стрелкой — нормальные аллели соответствующих генов.

Помимо прогрессирующей мозжечковой атаксии (в первую очередь страдает ходьба), у больных может наблюдаться разнообразная экстрапирамидная симптоматика — дистония, синдром паркинсонизма и др. В литературе описаны единичные случаи, когда болезнь Мачадо-Джозеф у отдельных членов семьи проявлялась в виде изолированного синдрома паркинсонизма (Giunti P. et al.) или генерализованной дистонии (Miinchau A. et al.). Достаточно часто атаксия сопровождается развитием амиотрофий, моторно-сенсорной невропатии, спастичности и других симптомов поражения пирамидного тракта.

К числу «малых», но при этом весьма специфических диагностических признаков болезни Мачадо—Джозеф, отмечаемых у 20—50% больных, относятся крупные фасцикуляции периоральной мускулатуры, наружная офтальмоплегия и феномен «выпученных глаз» (широко раскрытые глазные щели с фиксированными глазными яблоками); обнаружение этих симптомов существенно облегчает клиническую диагностику. В поздней стадии могут наблюдаться бульварные расстройства, атрофия фациотемпоральной мускулатуры, кахексия, нарушение функции внешнего дыхания, недержание мочи.

Продолжительность заболевания обычно не превышает 20 лет. Необходимо отметить, что даже в пределах одной и той же семьи, особенно у больных из разных поколений, могут наблюдаться различные клинические варианты СЦА3/болезни Мачадо—Джозеф, что обычно является следствием вариабельного числа тринуклеотидных повторов мутантного гена и может приводить к серьезным диагностическим затруднениям. Поэтому важнейшим ключом к диагнозу является тщательный генеалогический анамнез и обязательный осмотр максимально возможного числа кровных родственников пробанда.

Расширение IV желудочка при СЦА3

При КТ и МРТ головного мозга выявляется значительное расширение IV желудочка при относительной сохранности коры полушарий мозжечка, что отражает характерное для этой болезни преимущественное поражение зубчатых ядер и эфферентных волокон мозжечка; обнаруживаются также атрофия покрышки и основания моста мозга, атрофия червя мозжечка. Для поздней стадии болезни типична более генерализованная атрофия мозжечка.

Патологоанатомически СЦА3/болезнь Мачадо-Джозеф характеризуется дегенерацией зубчатых ядер, верхней и средней ножек мозжечка, черной субстанции, красных и субталамических ядер, ядер черепных нервов, передних рогов и спиноцеребеллярных трактов спинного мозга (Takiyama Y. ct al.). В нейронах различных областей мозга (особенно в ядрах моста, черной субстанции и др.) выявляются характерные внутриядерные полиглутаминсодержащие включения, положительно окрашивающиеся на убиквитин (Paulson Н., Subramony S.H.).

Ген СЦА3/болезни Мачадо—Джозеф картирован в локусе 14q32.1 и кодирует белок с неустановленной функцией атаксин-3 (Kawaguchi Y. et al.). Заболевание относится к группе полиглутаминовых атаксий и обусловлено экспансией тандемных CAG-повторов в кодирующей области гена: в норме число копий триплетов составляет 12-43, а у больных - 51-86. В семьях с СЦАЗ отмечена антиципация, обусловленная нарастанием степени экспансии CAG-повторов в мейозе, особенно при отцовской передаче мутации.

Как и при многих других заболеваниях с «динамическими» мутациями, при СЦА3 имеется обратная корреляция между числом триплетов и возрастом манифестации первых симптомов; имеется тенденция к более высокой частоте псевдоэкзофтальма и пирамидных расстройств у носителей более длинных CAG-треков (Takiyama Y. et al.). У гомозигот по CAG-экспансии наблюдается более тяжелая клиническая картина болезни (Lang A. et al., Kawakami Н. et al.).

Болезнь Мачадо—Джозеф

- Читать "Пример спиноцеребеллярной атаксии 3-го типа (СЦА3)"

Оглавление темы "Спиноцеребеллярные атаксии":
  1. КТ и МРТ при аутосомно-доминантной атаксии
  2. Спиноцеребеллярная атаксия 1-го типа - клиника, диагностика
  3. Спиноцеребеллярная атаксия 2-го типа (СЦА2) - клиника, диагностика
  4. Спиноцеребеллярная атаксия 3-го типа (СЦА3) - клиника, диагностика
  5. Пример спиноцеребеллярной атаксии 3-го типа (СЦА3)
  6. Спиноцеребеллярная атаксия 4-го типа (СЦА4) - клиника, диагностика
  7. Спиноцеребеллярная атаксия 5-го типа (СЦА5) - клиника, диагностика
  8. Спиноцеребеллярная атаксия 6-го типа (СЦА6) - клиника, диагностика
  9. Спиноцеребеллярная атаксия 7-го типа (СЦА7) - клиника, диагностика
  10. Спиноцеребеллярная атаксия 8-го типа (СЦА8) - клиника, диагностика

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: