Спиноцеребеллярная атаксия 1-го типа - клиника, диагностика

Спиноцеребеллярная атаксия 1-го типа (СЦА1, MIM 164400) — первая из числа описанных и идентифицированных на молекулярном уровне форм доминантных атаксий. Ориентировочная распространенность СЦА1 составляет 1—2 случая на 100 000 человек, но в различных популяциях ее распространенность весьма вариабельна.

Так, в Италии частота СЦА1 составляет, по разным данным, от 24% до половины всех случаев доминантных атаксий, весьма высока также доля СЦА1 в ЮАР (43% доминантных атаксий), Великобритании (37%), Австралии (16%), некоторых префектурах Японии - Ниигате (24,8%) и Тоттори (15%) (Leone М. et al., Giunti P. et al., Storey E. et al., Pulst S.-M.).

В США, Германии, Голландии, Испании, Индии на долю СЦА1 приходится около 6—10% всех случаев доминантных атаксий (Riess О. et al., Moseley M.L. et al., van de Warrenburg B.P. et al.), еще реже она встречается в Бразилии, Китае, на Тайване и до сих пор не описана в Португалии и Корее (Pulst S.-M.). По данным нейрогенетического отделения Института неврологии РАМН, в славянской популяции России СЦА1 составляет более трети (34%) всех случаев доминантных атаксий (Illarioshkin S.N. et al.).

Таким образом, согласно нашим данным, СЦА1 является самой распространенной формой аутосомно-доминантных атаксий в России. Наиболее обширный в мире кластер СЦА1 выявлен в Якутии: достоверные сведения получены о 225 больных из большого числа семей, которые (как показал анализ гаплотипов) связаны между собой единым происхождением (Платонов Ф.А. и др., Goldfarb L. et al.). Распространность СЦА1 в якутской популяции к концу XX в. достигла чрезвычайно высокой цифры — 32,1 на 100 000 населения (Платонов Ф.А. и др.).

В типичных случаях заболевание начинается на 3—4-м десятилетии жизни (возможный разброс — от 4 до 74 лет). Первым симптомом чаще всего бывает неловкость при быстрой ходьбе и беге, уже в ранней стадии болезни могут отмечаться гиперрефлексия, гиперметрические саккады, нистагм, дизартрия. По мере прогрессирования заболевания туловищная атаксия нарастает, развиваются дисметрия, адиадохокинез, интенционный тремор.

Для фенотипа СЦА1 типично сочетание мозжечковых нарушений с пирамидной симптоматикой — повышением сухожильных рефлексов, стопными и кистевыми патологическими знаками, клонусами, спастичностью в ногах (именно поэтому походка больных может носить смешанный спастико-атактический характер). Во многих случаях могут наблюдаться тремор головы, глазодвигательные, бульварные и тазовые расстройства, снижение вибрационной и суставно-мышечной чувствительности (проявление аксональной сенсорной либо сенсомоторной невропатии); к сравнительно редким симптомам СЦА1 относятся дсменция, дистония, атрофия зрительных нервов.

При многолетнем течении атаксия становится очень грубой, выражены симптомы поражения мозгового ствола в виде офтальмоплегии, слабости мимической мускулатуры, нарушений глотания, фонации и дыхания (Shiojiri Т. et al.). Пациенты обычно погибают вследствие потери способности откашливаться, аспирации пищи, респираторных проблем (Orr Н.Т.), продолжительность болезни не превышает 10—20 лет. В семьях, отягощенных СЦА1, наблюдается отчетливая антиципация, особенно при передаче мутантного гена по отцовской линии.

Симптом креста

На КТ/МРТ у больных СЦА1 выявляются расширение субарахноидальных пространств полушарий и червя мозжечка, истончение средней ножки мозжечка с симптомом «креста», расширение IV желудочка, большой цистерны, цистерн ствола, в ряде случаев - атрофические изменения больших полушарий мозга (Spadaro М. et al.). При электрофизиологическом обследовании можно зарегистрировать замедление времени периферического и центрального моторного проведения.

Морфологически СЦА1 характеризуется типичной картиной оливопонтоцеребсллярной атрофии (Robitaille Y. et al., Orr H.T.): на секции отмечаются дегенерация коры мозжечка (в первую очередь клеток Пуркинье) и демиелинизация его белого вещества, дегенерация нижних олив, ядер и поперечных волокон моста мозга, ядер каудального ствола. В процесс могут вовлекаться также проводники спинного мозга (чаще всего отмечается значительная потеря аксонов в задних столбах и спиноцеребеллярных трактах), клетки передних рогов, дентаторубральная система и кора больших полушарий.

При иммуноцитохимическом исследовании в ядрах нейронов, наиболее подверженных дегенерации (главным образом в ядрах клеток Пуркинье), выявляются полиглутаминсодержащие убиквитинированные белковые включения (Zoghbi H.Y., Orr Н.Т.).

СЦА1 — классическое полиглутаминовое заболевание: оно обусловлено экспансией тандемных CAG-повторов в кодирующей области гена ATXN1, расположенного на хромосоме 6р23 (Orr Н.Т. et al.). В норме число повторов составляет от 6 до 37, тогда как наму-тантных хромосомах число копий CAG-триплетов увеличено - от 39 до 83. Нормальные аллели гена обычно содержат в составе тринуклеотидного участка вставки от одного до трех САТ-триплетов, отсутствующие в мутантном гене (Chung M.Y. et al.).

Их наличие рассматривается как важный фактор стабилизации нормальных аллелей при мейозе; возможно, ранним событием в превращении нормального и генетически стабильного аллеля в нестабильный (мутантный) является утрата этих вставок. «Промежуточные» аллели гена ATXN1 содержат 36—38 повторов (без САТ-вставок) и не ассоциируются с фенотипом болезни, однако они могут при передаче такого гена в следующее поколение мутировать в патологические CAG-тракты.

При СЦА1 существует четкая корреляция между степенью экспансии повторов и характеристиками болезни: чем длиннее CAG-тракт, тем раньше дебют и тяжелее течение болезни (Ranum L.R et al.).

Описаны экстремально ранние случаи манифестации СЦА1 (на 1-м десятилетии жизни), связанные с резким «скачком» числа CAG-повторов в мутантном гене при его передаче ребенку от больного отца (эффект «отцовской передачи») (Orr Н.Т.). У гомозигот по мутации (экспансия CAG-повторов на обеих хромосомах) не описано каких-либо отличий клиники по сравнению с обычными пациентами, имеющими один мутантный ген (Goldtarb L. et al.).

ДНК-диагностика спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа
Толстой стрелкой показаны мутантные аллели, тонкой стрелкой — нормальные аллели соответствующих генов.

- Читать "Спиноцеребеллярная атаксия 2-го типа (СЦА2) - клиника, диагностика"

Оглавление темы "Спиноцеребеллярные атаксии":
  1. КТ и МРТ при аутосомно-доминантной атаксии
  2. Спиноцеребеллярная атаксия 1-го типа - клиника, диагностика
  3. Спиноцеребеллярная атаксия 2-го типа (СЦА2) - клиника, диагностика
  4. Спиноцеребеллярная атаксия 3-го типа (СЦА3) - клиника, диагностика
  5. Пример спиноцеребеллярной атаксии 3-го типа (СЦА3)
  6. Спиноцеребеллярная атаксия 4-го типа (СЦА4) - клиника, диагностика
  7. Спиноцеребеллярная атаксия 5-го типа (СЦА5) - клиника, диагностика
  8. Спиноцеребеллярная атаксия 6-го типа (СЦА6) - клиника, диагностика
  9. Спиноцеребеллярная атаксия 7-го типа (СЦА7) - клиника, диагностика
  10. Спиноцеребеллярная атаксия 8-го типа (СЦА8) - клиника, диагностика

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: