Спастическая параплегия 7-го типа (SPG7) - клиника, диагностика

Доля спастической параплегии-7 (MIM 602783) среди всех аутосомно-рецессивных наследственных спастических параплегий (НСП) не установлена. Ее чаще относят к осложненным формам, поскольку у части больных (далеко не у всех) имеются сопутствующие симптомы, которые, впрочем, неспецифичны и непостоянны, в том числе у членов одной и той же семьи (это еще один пример условности деления НСП на осложненные и неосложненные формы). Болезнь обычно начинается во взрослом возрасте, чаще в конце 3-го либо на 4-м десятилетии жизни, прогрессирует медленно.

Классическим примером SPG7 может служить первая семья, где был картирован ген болезни (De Michele G. et al.). В этой инбредной итальянской семье с 5 больными в двух сибствах возраст начала симптомов варьировал от 25 до 42 лет (в среднем 30±8 лет).

Помимо сниженной вибрационной чувствительности и тазовых расстройств, что в сочетании с нижним спастическим парапарезом укладывается в рамки неосложненной наследственной спастической параплегии (НСП), у двух больных отмечена также негрубая дизартрия, у одного - дисфагия, у двух - частичная атрофия зрительных нервов; обнаружены также изменения атрофического типа на МРТ и симптомы аксональной полинейропатии.

Больной из другой итальянской семьи, предположительно инбредной, имел неосложненную НСП с началом в 26 лет (в семье также болел второй брат) (Casari G. et al.). Во французской семье с тремя больными средний возраст начала составил 34 года, сопутствующие симптомы включали атрофию зрительных нервов (у всех троих), а также на МРТ - атрофию коры больших полушарий (у одного) и мозжечка (у двух) (Casari G. et al.).

C. McDermott и соавт. обследовали на предмет мутаций параплегина 30 семей с аутосомно-рецессивной наследственной спастической параплегии из юго-восточной Англии и обнаружили мутацию лишь в одной из них, где параплегия протекала с полинейропатией, повышенным уровнем креатинфосфокиназы сыворотки и нарушением окислительного фосфорилирования в мышечной ткани (проведена мышечная биопсия).

Ген SPG7, локализованный на хромосоме 16q24, был идентифицирован в 1998 г. (Casari G. et al.. Он имеет размер около 3,2 тыс. п.н. и кодирует 795-аминокислотный белок, названный параплегином. Параплегии — митохондриальная металлопротеаза, локализующаяся на внутренней мембране митохондрий. Как и спастин, он относится к семейству AAA-белков (АТФаз, ассоциированных с различными видами клеточной активности).

Морфология спастической параплегии 7-го типа
Митохондриальная патология в скелетной мышце у больного со спастической параплегией-7 и мутацией в гене параплегина:
а - «рваное красное волокно» (окраска трихром);
б — волокна, негативно окрашиваемые на цитохром-С-оксидазу

Оба этих белка имеют обшие АТФазные домены особого типа (AAA-кассеты), позволяющие данным белкам выполнять функцию молекулярного шаперона («наставника»). Предположительный спектр функций молекулярных шаперонов данного класса может включать протеасомный протеолиз, регуляцию клеточного цикла, сборку и поддержание мультимерных белковых комплексов, биосинтез органелл и везикулярно-опосредованный белковый транспорт (Reid Е.).

Параплегии экспрессируется в ЦНС, скелетных мышцах, миокарде, поджелудочной железе. Мутации параплегина вызывают системный дефект окислительного фосфорилирования. Это может быть связано как с нарушенной сборкой субъединиц комплексов дыхательной цепи, так и с накоплением в клетке аномально синтезированных митохондриальных белков, не выбраковываемых дефектной системой «контроля качества белков» (к которой, возможно принадлежит и параплегии в качестве шаперона) (Casari G. et al., Pearce D., Reid E.).

Нарушение митохондриального окислительного фосфорилирования при SPG7 подтверждается морфологическими и функциональными изменениями в мышечных биоптатах больных, в частности - наличием «рваных красных волокон», цитохром-С-оксидазно-негативных волокон, а также соответствующих изменений тонкой структуры митохондрий, определяемых при электронно-микроскопическом исследовании (Casari G. et al.). Таким образом, SPG7 можно отнести к митохондриальным болезням, обусловленным мутациями ядерной ДНК (к этой же группе принадлежит атаксия Фридрейха).

Вовлеченность митохондрий в патогенез SPG7 доказана также на трансгенной модели у мышей (Ferreinha F. et al.) и в экспериментах с гомологичными параплегину митохондриальными АТФазами грибов и дрожжей (Casari G. et al.).

Для митохондриальных заболеваний характерен полиморфизм клинических проявлений, и SPG7 подтверждает данное правило, поскольку различные мутации параплегина могут манифестировать как в виде «чистых» форм спастической параплегии, так и в виде осложненных ее вариантов (в сочетании с атрофией зрительных нервов, атрофией коры мозжечка или больших полушарий мозга) (Reid Е.).

Мутации гена параплегина при SPG7 разнообразны: это могут быть делеции разного размера в кодирующей части гена, инсерции, точковые мутации. Таким образом, прямая ДНК-диагностика болезни достаточно сложна. С этой точки зрения ценным маркером, позволяющим заподозрить форму SPG7 и целенаправленно предпринять мутационный анализ гена параплегина, является обнаруживаемый у этих больных дефект митохондриального окислительного фосфорилирования.

Как уже отмечалось выше, этот дефект может быть диагностирован на основании выявления в биоптате скелетных мышц характерных гистохимических и структурных нарушений (наличие «рваных красных волокон», негативная реакция волокон при окраске на цитохром-С-оксидазу, ультраструктурные изменения митоходрий и т.п.) (Casari G. et al.). Пример выявления митохондриальных нарушений в качестве важнейшего вспомогательного диагностического теста при SPG7 показан на рисунке 52.

В локусе 18р11 обнаружен ген AFG3L2, кодирующий митохондриальную металлопротеазу, гомологичную параплегину (Banfi S. et al., Coppola М. et al., Kremidiotis G. et al.). Экспериментальные данные указывают на то, что данный новый белок активно взаимодействует с параплегином в ряде биохимических реакций, поэтому развитие митохондриальных дефектов и спастической параплегии у больных SPG7, весьма вероятно, опосредуется нарушением взаимодействия этих двух митохондриальных белков (Atorino L. et al.). Дальнейшие исследования покажут, существует ли самостоятельная форма НСП, связанная с первичным повреждением гена AFG3L2.

Аутосомно-рецессивные наследственные спастические параплегии (НСП)

- Читать "Спастическая параплегия 11-го типа (SPG11) - клиника, диагностика"

Оглавление темы "Формы наследственных спастических параплегий (НСП)":
  1. Спастическая параплегия 10-го типа (SPG10) - клиника, диагностика
  2. Спастическая параплегия 12-го типа (SPG12) - клиника, диагностика
  3. Спастическая параплегия 13-го типа (SPG13) - клиника, диагностика
  4. Спастическая параплегия 17-го типа (SPG17, синдром Сильвера) - клиника, диагностика
  5. Спастическая параплегия 19-го типа (SPG19) - клиника, диагностика
  6. Спастическая параплегия 29-го типа (SPG29) - клиника, диагностика
  7. Спастическая параплегия 5А типа (SPG5А) - клиника, диагностика
  8. Спастическая параплегия 7-го типа (SPG7) - клиника, диагностика
  9. Спастическая параплегия 11-го типа (SPG11) - клиника, диагностика
  10. Спастическая параплегия 14-го типа (SPG14) - клиника, диагностика

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: