Спастическая параплегия 4-го типа (SPG4) - клиника, диагностика

Спастическая параплегия-4 (MIM 182601) диагностирована в разных странах Европы и Северной Америки, Китае, в семьях из Туниса и др. Молекулярно-генетические исследования наследственной спастической параплегии (НСП) указывают на наличие SPG4 также и в России. Эту форму считают самой частой: среди неосложненных доминантных НСП на ее долю приходится 40—60% всех (Reid Е.) случаев болезни (Fink J. et al., Svenson I. et al., Sauter S. et al., Orlacchio A. et al.), а среди всех НСП, включая несемейные случаи, - до 20% (Mejer I. et al., Sauter S. et al., Tang B. et al.).

Клиническая картина SPG4 типична для неосложненных наследственных спастических параплегий. Начало чаще позднее: по обобщенным данным о 36 семьях с 259 больными, средний возраст начала составляет 26—39 лет, но размах индивидуальных колебаний очень широк (от 1 до 75 лет) (Hcntati A. et al., Durr A. et al., Raskind W. et al., Heinzfel O. et al., Nance ML et al., Nielsen J. et al., Von Fellenberg J. et al.).

Таким образом, по возрасту начала нельзя дифференцировать SPG4 от других неосложненных форм. Варьирует также тяжесть болезни, причем более поздние случаи в среднем прогрессируют быстрее. Большинство больных могут ходить до конца жизни, лишь немногие в финале болезни не передвигаются (Nielsen J. et al., Reid E. et al.). Значительную долю (до четверти всех носителей мутации) составляют субклинические случаи.

Нередки внутрисемейные различия возраста начала и тяжести, иногда очень значительные. Так, в семье, наблюдавшейся F.Santorelli и соавт. (2000), клиническая картина варьировала от тяжелой врожденной формы до легкой, начавшейся в 55 лет. В некоторых семьях отмечена антиципация по возрасту начала (Hazan J. et al., Buerger J. et al., Nielsen J. et al., White K. et al., Nicholas A. et al.).

В большой семье, обследованной A. Nicholas и соавт. (2004), средний возраст начала составил 32,2±7,4 года, но в 12 парах «родитель—ребенок» дети заболевали в среднем на 10,8+3,3 года раньше родителей. Впрочем, как замечают C. McDermott и соавт., в обследованных семьях возможна не истинная антиципация, а более ранняя диагностика у потомства больных.

Ген SPG4 картирован в 1994 г. в хромосомном локусе 2р21—22 (Hazan J. et al.), а его идентификация заняла еще 5 лет. Учитывая антиципацию в части семей, предполагали связь SPG4 с экспансией тринуклеотидных повторов и активно вели поиск гена в этом направлении. Действительно, в нескольких семьях, в частности в датских, обнаружили расширенную вставку повторов CAG в локусе SPG4 (Benson К. et al., Nielsen J. et al.), но в других семьях она отсутствовала; когда же в 1999 г. идентифицировали ген болезни (Hazan J. et al.), в его кодирующей области не обнаружили повторов CAG, т.е. предположение о связи SPG4 с динамическими мутациями не подтвердилось.

Ген SPG4 содержит 17 экзонов и широко экспрессируется у человека - в отличие от гомолога у дрозофилы, экспрессия которого ограничена ЦНС (Kammermeier L. et al.). Данный ген кодирует состоящий из 616 аминокислот белок, названный спастином.

Спастин принадлежит к семейству так называмемых ААА-белков — АТФаз особого класса с множественными видами клеточной активности (от англ. ATPases associated with diverse cellular activities). Он предположительно является типичным белком-шапероном, выполняющим в клетке вспомогательные функции в процессе формирования и деградации белковых комплексов, критических для поддержания целостности длинных аксонов кортикоспинального тракта (Hazan J. et al.). Поскольку спастин экспрессируется в нейронах и не экспрессируется в глиальных клетках, дегенерация аксонов вследствие мутаций спастина обусловлена, по-видимому, прямым повреждением нервных клеток ЦНС (Charvin D. et al.).

Аутосомно-доминантные наследственные спастические параплегии (НСП)

Считают, что ведущая роль как в функционировании нормального спастина, так и в патогенезе SPG4 принадлежит взаимодействию спастина с микротрубочками цитоскелета нейронов (Errico A. et al., McDermott С. et al.); это подтверждается и недавними исследованиями на трансгенных дрозофилах (Trotta N. et al.). Мутации в спастине приводят к нарушению молекулярной организации и стабильности микротубулярного транспортного аппарата клетки, следствием чего является гибель наиболее дистальных отделов аксонов центральных мотонейронов с развитием спастичности.

Выявленные мутации в гене спастина чрезвычайно разнообразны и в большинстве семей уникальны. Среди них миссенс-мутации (28%), нонсенс-мутации (15%), нарушения сплайсинга (26,5%), а также делеции (23%) и вставки (7,5%) (Fonknechten N. et al., Reid E.). В настоящее время обнаружено более 100 мутаций в гене спастина, сравнительно равномерно распределенных вдоль всей кодирующей области гена (Hentati A. et al., Higgins J. et al., Tallaksen С et al., Reid E., Nicholas A. et al.). He установлено связи клинической картины (возраст начала и тяжесть) с типом мутации (Hentati A. et al., Yip A. et al.), хотя на уровне электрофизиологических данных (транскраниальная магнитная стимуляция) такая зависимость предполагается (Bonsch D. et al.).

Интересен тот факт, что среди многочисленных мутаций спастина пока не обнаружено никаких мутаций в экзоне 4, тогда как именно этот экзон отсутствует в транскрипте спастина в спинном мозге у взрослых (альтернативный сплайсинг экзона 4 происходит в головном мозге и клетках крови). Возможно, именно изоформе, относящейся к спинному мозгу, принадлежит основная роль в патогенезе SPG4 (Svenson I. et al., Reid E.). Также обращает на себя внимание крайняя редкость клинически «немых» нуклеотидных полиморфизмов в кодирующей области спастина; в связи с этим высказывается мнение, что любые изменения в нуклсотидном составе гена являются патогенетически значимыми и могут приводить к развитию болезни (Fonknechtcn N. et al.).

Представления о разнообразии мутаций спастина расширяет наблюдение H. Iwanaga и соавт.. В большой японской семье с доминантной неосложненной наследственной спастической параплегией (НСП) доказано сцепление с локусом SPG4, однако мутация в кодирующей области спастина не была найдена (проведено прямое секвенированис геномной ДНК и кДНК).

С использованием дополнительных молскулярно-генетических методов (блот-гибридизация по Саузерну и пр.) была заподозрена и затем идентифицирована мутация в нетранслируемой области гена, а именно — крупная делеция (2307 нуклеотидов) участка от 5'-конца до первого интрона. Характер мутации согласуется с клиническими особенностями: у всех членов семьи болезнь началась позже и протекала легче, чем типичная SPG4. Этот случай частично объясняет другие наблюдения, где имелось сцепление с SPG4, но мутация в кодирующей области спастина отсутствовала (Fonknechten N. et al., Lindsey J. et al.). Очевидно, структурные геномные мутации спастина не столь редки.

В настоящее время четко установлена неполная пенетрантность мутантного гена SPG4 (даже в старшем возрасте): она оценивается величиной 85% у носителей мутаций старше 40 лет. Так, в работе N. Fonknechten и соавт., из 238 обследованных носителей мутации 20% считали себя здоровыми, а у 6% не было объективных симптомов болезни.

Единственный пример накопления общей мутации недавно описан A. Orlacchio и соавт., обследовавшими 15 происходящих из Южной Шотландии неродственных семей с доминантной НСП.

В 9 (60%) семьях выявлено сцепление с локусом SPG4 (интересно, что в остальных 6 семьях авторы не обнаружили сцепления с другими известными локусами и мутаций соответствующих генов). Все

9 семей оказались носителями одной и той же ранее не описанной мутации Asp386Ser. Анализ гаплотипов свидетельствует об эффекте родоначальника. Клинически же эта группа больных оказалась достаточно разнородной — не только по возрасту начала болезни, но и в отношении атипичных для SPG4 сопутствующих признаков, таких как умственная отсталость и изменения МРТ (гипоплазия мозолистого тела и атрофия мозжечка у двух больных).

Последнее обстоятельство подтверждает тот уже известный факт, что «неосложненность» SPG4 достаточно условна.

Классификация наследственных спастических параплегий

Об этом же говорят, в частности, наблюдения SPG4 с поздней деменцией. До недавнего времени дсменция считалась совершенно нетипичной для доминантной наследственной спастической параплегии (НСП). Между тем, еще С.Н. Давиденков отмечал прогредиентнос снижение интеллекта у некоторых пожилых больных из семей с доминантной наследственной спастической параплегии без других дополнительных признаков. G.Tedeschi et al., обследовавшие 4 семьи с неосложненной доминантной НСП, обнаружили субклинические когнитивные расстройства у 5 из 7 больных. По мере картирования доминантных генов НСП выяснилось, что такие нарушения интеллекта характерны именно для SPG4: участи больных, в основном старшего возраста, выявлены когнитивные расстройства или деменция (нередко парциальная) (Diirr A. et al., Byrne P. et al., Heinzfel O. et al., Reid E. ct al., Byrne P. et al., White K. et al., Tallaksen С et al.).

Показано, что негрубые возрастзависимые когнитивные расстройства при SPG4 могут иногда предшествовать развитию парапареза; эти нарушения четко выявляются при тонком нейропсихологическом обследовании (Byrne P. et al., Tallaksen С. et al.). Очевидно, что тонкие расстройства в когнитивной сфере достаточно часты при SPG4, но без прицельного обследования они не всегда регистрируются.

Большинство авторов расценивают когнитивные расстройства при SPG4 как эффект мутаций спастина (хотя в отдельных случаях возможно независимое заболевание, например болезнь Альцгсймера). C. Tallaksen и соавт., обследовавшие 29 больных, даже отмечают связь с типом мутации: согласно их данным, при миссенс-мутациях эти расстройства встречаются чаще.

В большой английской семье с SPG4 (миссенс-мутация Alal395Gly в экзоне 10) у 3 больных имелись негрубые мнестические расстройства, у одного — выраженная деменция (White К. et al.). Последний случай, верифицированный патоморфологически, представляет особый интерес. Спастическая параплегия у этого больного началась в 19 лет и длительно протекала как неосложненная, однако в 72 года началась бурно прогрессирующая деменция, а в конце жизни наблюдались несколько эпилептических припадков.

Патоморфологическая картина спинного мозга полностью соответствовала неосложненной наследственной спастической параплегии, а в головном мозге обнаружены необычные изменения: гибель нейронов черной субстанции с наличием телец Леви, поражение гиппокампа с тау-положительными нейрофибриллярными включениями; тау-положительные включения имелись также в лимбической области и коре полушарий. Авторы считают, что эти изменения, не описанные при других формах деменции, непосредственно связаны с экспрессией спастина.
В нескольких семьях с SPG4 сопутствующим симптомом у части больных является эпилепсия с разными типами припадков (Heinzfel O., Webb S. et al., Mead S. et al.).

Яркий пример осложненной SPG4 демонстрирует датская семья с 5 больными, описанная J.Nielsen и соавт.. Возраст начала болезни варьирует в очень широких пределах - от 7 до 60 лет. У всех больных помимо спастического парапареза имеются мозжечковая атаксия и дизартрия. Кроме того, встречаются непостоянные признаки в разных сочетаниях: мигрень (у 3 больных), эпилепсия (у одного), когнитивные и/или психические расстройства (у 4 больных); связь этих признаков с НСП маловероятна, поскольку они встречаются также у членов семьи, не страдающих НСП и не имеющих мутации. Позитронно-эмиссионная томография, проведенная одному больному, обнаружила существенное снижение кровотока в мозжечке.

Найдена ранее не описанная нонсенс-мутация спастина (Gln490Stop), ведущая к преждевременному обрыву экзона /2 и образованию «усеченной» молекулы белка. Это наблюдение служит еще одним подтверждением близости спастической параплегии и мозжечковой атаксии.

Интересна большая английская семья с SPG4, описанная S. Mead и соавт.. У большинства больных имелась неосложненная форма параплегии, у четверых — параплегия в сочетании с эпилепсией (при том что случаев эпилепсии без НСП не было), а у двух сестер с доказанными мутациями в гене спастина — типичная клиническая картина рассеянного склероза с ремиттирующим течением, соответствующими изменениями МРТ и другими характерными признаками. Авторы считают случайное сочетание НСП и рассеянного склероза маловероятным (тем более что семейный рассеянный склероз сам по себе достаточно редок) и предполагают генетическую связь этих заболеваний. Случай SPG4 с типичной картиной рассеянного склероза наблюдали также A.Diirr и соавт..

Еще один необычный вариант SPG4 описан A. Orlacchio и соавт. (2004): в большой итальянской семье с 16 больными дополнительным признаком были врожденные арахноидальные кисты. В этой семье была обнаружена ранее не описанная миссенс-мутация Thr61411e в экзоне 17. Авторы предполагают, что она вызывает не только дегенерацию пирамидных путей, но и фокальную корковую дисплазию.

Все эти наблюдения свидетельствуют о многообразии эффектов спастина и ярко демонстрируют условность деления НСП на осложненные и неосложненные формы.

С формой SPG4 связаны первые собственные результаты молекулярно-генетического анализа НСП, проводимого сотрудниками ДНК-лаборатории Медико-генетического научного центра РАМН (руководитель лаборатории - проф. А.В.Поляков) в сотрудничестве с нейрогенетическим отделением НИИ неврологии РАМН, а также медико-генетическими консультациями Московской области и некоторых других регионов России. Проводится анализ генетического сцепления в информативных семьях с НСП, причем определение локуса ведется в соответствии с разработанной в ДНК-лабортатории стратегией (Поляков А.В.); параллельно начат поиск мутаций в гене спастина в семьях с аутосомно-доминантным наследованием и поздним началом НСП.

- Читать "Пример спастической параплегии 4-го типа (SPG4)"

Оглавление темы "Наследственные спастические параплегии (НСП)":
  1. Морфология наследственной спастической параплегии (НСП)
  2. Диагностика наследственной спастической параплегии (НСП)
  3. Дифференциальная диагностика наследственной спастической параплегии (НСП)
  4. Спастическая параплегия 3-го типа (SPG3 или SPG3A) - клиника, диагностика
  5. Спастическая параплегия 4-го типа (SPG4) - клиника, диагностика
  6. Пример спастической параплегии 4-го типа (SPG4)
  7. Пример ДНК-диагностики спастической параплегии 4-го типа (SPG4)
  8. Спастическая параплегия 6-го типа (SPG6) - клиника, диагностика
  9. Спастическая параплегия 8-го типа (SPG8) - клиника, диагностика
  10. Спастическая параплегия 9-го типа (SPG9) - клиника, диагностика

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: