Синдром ломкой хромосомы (fragile X syndrome) - причины, диагностика

Синдром ломкой хромосомы (fragile X syndrome) - описан J.P. Martin и J. Bell (1943). Н. (Lubs, 1969) обнаружил у мальчиков, пораженных этим синдромом, «ломкий» сайт на хромосоме 27 (Xq27.3). Локус, содержащий генетическое повреждение, изолирован в 1991 г. Синдром ломкой Х-хромосомы — одно из самых частых генетических нарушений, встречающееся в большинстве популяций с частотой 1 случай на 34 000 населения (вторая по частоте генетическая причина умственной отсталости после синдрома Дауна). В некоторых популяциях частота носительства гена заболевания достигает 1 случая на 200 человек.

Синдром ломкой Х-хромосомы — генетическое заболевание (OMIM #300550), ассоциированное с «ломкостью» дистального участка длинного плеча хромосомы X, проявляющееся фенотипически по трем основным признакам: длинное и узкое лицо, выступающие уши (крупные ушные раковины), большой размер яичек/макроорхидизм у мальчиков; сопровождающееся впоследствии отставанием в интеллектуальном развитии.

Синдром ломкой хромосомы обозначают аббревиатурой FRAXA. Его следует отличать от синдрома умственной отсталости ломкой ХЕ-хромосомы (FRAXE) — генетического заболевания (OMIM #300624), вызываемого экспансией повтора CGG в фолат-чувствительном хрупком сайте, располагающемся в непосредственной близости с островком CpG (на 600 kb дистальнее локуса FRAXA).

Так называемый синдром тремора/атаксии, ассоциированный с ломкой Х-хромосомой (FXTAS) — это клинический субвариант синдрома ломкой Х-хромосомы, являющийся следствием генетических премутаций.

Наряду с атаксией Фридрайха, R.N. Rosenberg и соавт. (2008) относят FRAXA к «мультисистемным нарушениям, вызываемым некодирующими тройными последовательностями». Синдром ломкой Х-хромосомы в OMIM (по McKusick) соответствует #309550.

Практически все случаи синдрома ломкой хромосомы вызываются экспансией нестабильного расширения числа тринуклеотидных повторов цитозин-гуанин-гуанин (CGG) в регуляторной области гена (5'-нетранслируемом регионе FMR1). Указанные CGG-тринуклеотидные повторы достигают при FRAXA критических значений (>200 при N=5-50). У носителей премутаций (без признаков болезни) число CGG-повторов соответствует 50-200. Периодически встречаются точечные мутации или делеции в данном гене, приводящие к развитию типичного фенотипа FRAXA.

Для реализации клинических проявлений FRAXA, помимо нарастания числа CGG-повторов, необходимо избыточное метилирование регуляторного региона гена FMR1. Именно оно приводит к блокированию транскрипции гена в результате отсутствия образования матричной РНК (мРНК). Тяжесть клинических проявлений болезни обратно коррелирует с количеством продуцируемого FMR1 -белка.

Синдром ломкой хромосомы

Характерные фенотипические особенности, упомянутые в определении у детей с синдромом ломкой хромосомы, встречаются не всегда. Выступающие уши обусловлены генерализованной дисплазией соединительной ткани. При синдроме ломкой Х-хромосомы также отмечаются переразгибание суставов пальцев, бархатистая кожа, пролапс митрального клапана (ПМК) и плосковальгусные стопы. У мальчиков голос характеризуется хриплым и грубым оттенком.

Отставание в психомоторном развитии чаще становится очевидным уже в первые месяцы жизни (по истечении неонатального периода). Интеллектуальный дефицит считается основным и клинически наиболее значимым проявлением синдрома ломкой Х-хромосомы. У 25% детей мужского пола отмечаются судорожные эпизоды. Примерно у 50% девочек с аналогичными мутациями отмечаются проявления, сходные с таковыми у мальчиков, но при этом выраженность их более умеренна.

Существует «сотоподобный» вариант синдрома (Soto-like appearance), при котором у пациентов имеются внешние признаки, фенотипически напоминающие синдром Прадера-Вилли (ожирение, круглое лицо, маленькие кисти рук и стопы, а также регионарная гиперпигментация).

Синдром ломкой хромосомы следует отличать от упомянутого выше синдрома ХЕ (FRAXE); при последнем имеющаяся симптоматика выражена намного слабее и отсутствуют внешние признаки FRAXA. В настоящее время FRAXA и FRAXE рассматриваются в качестве отдельных нозологических форм генетической патологии.

Из морфологических изменений структур ЦНС, которые можно обнаружить с использованием КТ и/или МРТ, при FRAXA встречаются аномалии развития червя мозжечка, хвостатого ядра, гиппокампа, боковых желудочков мозга.

Диагноз FRAXA можно заподозрить у детей с нарушениями психомоторного развития (в сочетании с внешними фенотипическими признаками или без таковых), особенно когда в семейном анамнезе имеются указания на случаи интеллектуальной недостаточности при отсутствии структурных нарушений со стороны ЦНС. Поскольку ранние проявления синдрома ломкой Х-хромосомы неспецифичны, для подтверждения диагноза необходимо ДНК-тестирование. Молекулярная диагностика FRAXA осуществляется на основании исследования численности CGG-повторов в регуляторной области гена FMR1. Кариотипирование клеток, выросших на средах культур с пониженным содержанием фолата, позволяет обнаружить у большинства пациентов «ломкий» участок на Х-хромосоме (сужение в дистальной части ее длинного плеча).

Специфическое лечение для детей с синдромом ломкой хромосомы отсутствует, хотя обычно проводится симптоматическая терапия представительной группой фармакопрепаратов, а также немедикаметозное лечение.

Поскольку считается, что хрупкость дефектного сайта хромосомы может вызываться дефицитом фолиевой кислоты, предполагается целесообразность использования этого водорастворимого витамина. Имеются сообщения о применении L-ацетилкарнитина в лечении детей с FRAXA.

Специфической диеты при синдроме ломкой хромосомы не разработано, но дотация фолиевой кислоты (фолатов) рекомендуется всем детям с выявленным синдромом ломкой хромосомы.
Использование высоких доз фолиевой кислоты (10-250 мг/сут) не сопровождается случаями передозировки.

Синдром ломкой хромосомы

- Читать "Синдром Патау у новорожденных - причины, диагностика, лечение"

Оглавление темы "Синдромы в неврологии":
  1. Синдром и болезнь Менкеса - причины, диагностика, лечение
  2. Синдром Миллера-Дикера у новорожденных - причины, диагностика
  3. Синдром Моркио у новорожденных - причины, диагностика, лечение
  4. Синдром Натовича у новорожденных - причины, диагностика, лечение
  5. Синдром ломкой хромосомы (fragile X syndrome) у новорожденных - причины, диагностика, лечение
  6. Синдром Патау у новорожденных - причины, диагностика, лечение
  7. Синдром Прадера-Вилли у новорожденных - причины, диагностика, лечение
  8. Синдром Райли-Дэя у новорожденных - причины, диагностика
  9. Синдром Рубинштейна-Тэйби у новорожденных - причины, диагностика, лечение
  10. Синдром Санфилиппо у новорожденных - причины, диагностика, лечение

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: