Болезнь мочи с запахом кленового сиропа (БМЗКС, лейциноз) у новорожденных - причины, диагностика, лечение

Болезнь мочи с запахом кленового сиропа (БМЗКС, лейциноз) - эту болезнь (англ. maple syrup urine disease, MSUD) описали J.H. Menkes и соавт. (1954).

Распространенность болезни мочи с запахом кленового сиропа (БМЗКС, лейциноз) варьирует от 1 случая на 760 новорожденных до 1 на 290 тысяч. Предполагается, что в РФ частота встречаемости БМЗКС соответствует таковой в Европе (1:120 000).

Болезнь мочи с запахом кленового сиропа (БМЗКС, лейциноз) — это генетически гетерогенное наследственное заболевание, вызываемое дефицитом дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью и накоплением в тканях и органах лейцина, изолейцина и валина, а также соответствующих а-кетокислот; реализация их токсического эффекта проявляется в виде судорог, умственной отсталости и других неврологических симптомов. При заболевании от мочи и тела исходит специфический запах, напоминающий запах кленового сиропа.

Классификация болезни мочи с запахом кленового сиропа

Выделяют не менее пяти клинических форм: классическая, интермит-тирующая, промежуточная, тиаминзависимая, недостаточность липоамиддегидрогеназы (ЕЗ).

Эта классификация различных гетерогенных форм болезни мочи с запахом кленового сиропа основывается преимущественно на различиях в биохимическом дефекте митохондриального комплекса дегидрогеназ а-кетокислот с разветвленной цепью (англ. branched-chain alpha-ketoacid dehydrogenase, ВСК-ADH). Для детей в неонатальном периоде актуальна лишь классическая форма БМЗКС, проявления которой отмечаются с первых дней жизни.

Указанный b-компонентный мультиэнзиматический комплекс состоит из белковых соединений: Е1 — а- и b-соединения (декарбоксилаза), Е2 (ацилтрансфераза), ЕЗ (липомиддегидроге-наза). BCKADH обеспечивает окислительное декарбоксилирование (второй этап катаболизма) аминокислот лейцина, валина и изолейцина.

Болезнь, вызванная мутацией в субъединице Е1-а, иногда обозначается как БМЗКС тип IA; в субъединице Е1-b — БМЗКС тип IB; в субъединице Е2 — БМЗКС тип II; в субъединице ЕЗ — БМЗКС тип III.

Е. Simon и соавт. считают, что до 20% пациентов могут страдать неклассическими вариантными формами болезни мочи с запахом кленового сиропа с различной выраженностью клинических проявлений. В дополнение к заболеванию с «мягким» фенотипом (интермиттиующий вариант) и фенотипически более тяжелой формой существует асимптоматический вариант болезни, при котором необходимо максимально раннее установление диагноза и начало терапии (диета).

Генетические аспекты болезни мочи с запахом кленового сиропа

Болезнь мочи с запахом кленового сиропа (БМЗКС, лейциноз) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. По OMIM соответствует #248600; поскольку БМЗКС может вызываться мутациями, по крайней мере, в четырех генах: BCKDHA (608348), BCKDHB (248611), DBT (248610), DID (238331).

Ген картирован на 19q13.1-q13.2, 7q31-q32, 6р22-р21,1р31. Описано свыше 50 мутаций в генах BCKDHA, BCKDHB, DBT, DLD. N. Flaschker и соавт. (2007) исследовали образцы ДНК у пациентов с вариантными фенотипами БМЗКС и обнаружили, что в 37% случаев (30 аллелей) ответственные за развитие болезни мутации локализовались в гене BCKDHA, 46% — в BCKDHB, 13% - в DBT.

Клинические проявления и диагностика болезни мочи с запахом кленового сиропа

При классическом (тяжелом) варианте болезни в течение первых нескольких дней жизни (обычно между 4-м и 7-м днями) отмечаются плохое сосание, летаргия, неврологические признаки альтернирующей гипер- и гипотонии, мышечная дистония, в также судороги, быстро формируется энцефалопатия.

Другие возможные симптомы: опистотонус, прогрессирующая утрата рефлекса Моро, нерегулярное дыхание и т.д. Моча имеет запах кленового сиропа, что позволяет предположить диагноз. В первые дни после рождения у детей могут отсутствовать какие-либо признаки болезни. Уровень декарбоксильной активности при класстическом варианте БМЗКС составляет от 0 до 2% нормы.

Основой для установления диагноза болезни мочи с запахом кленового сиропа являются характерные изменения спектра аминокислот и органических кислот в различных физиологических жидкостях (кровь, моча), а также выявление дефекта дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью в лейкоцитах крови и фибробластах.

В моче появляются органические кислоты: 2-кетоизовалериановая, 2-гидроксиизокапроновая, 2-гидрокси-З-метил-п-валериановая, а также 2-кетоизокапроновая и др. В крови и моче аккумулируются аминокислоты с разветвленной цепью — с преобладанием лейцина, изолейцина.

Впоследствии исход болезни связан с возрастом пациента при установлении диагноза и со сроками начала специфической диетотерапии, а также зависит от степени достигнутого метаболического контроля. Раннее установление диагноза и адекватное лечение позволяют предотвратить развитие осложнений болезни мочи с запахом кленового сиропа и добиться нормальных показателей развития детей.

Дополнительные методы исследования позволяют выявить у детей с БМЗКС ряд структурных изменений со стороны ЦНС и метаболических (лабораторных) симптомов. Так, при МРТ-исследовании выявляются признаки диффузного отека мозговой ткани, изменения белого вещества, мозжечка и базальных ганглиев.

Метаболические нарушения характеризуются ацидозом, лактат-ацидозом, нередко — гипогликемией. В целях анте-/пренатальной диагностики проводится прямой анализ активности ЦБС на культурированных амниоцитах.

При наличии такой возможности проводится прямое исследование гена ЦБС, если в семье кандидатного пациента имеется указанная мутация.

Профилактика болезни мочи с запахом кленового сиропа

Заключается в своевременном выявлении БМЗКС (максимально раннем). Возможна антенатальная диагностика болезни — определение состава органических аминокислот в амниотической жидкости, исследование ферментов в амниоцитах и клетках хориона.

Рутинное выявление болезни мочи с запахом кленового сиропа в роддомах Российской Федерации не осуществляется.

Лечение болезни мочи с запахом кленового сиропа

Поскольку многие дети с БМЗКС к моменту первого осмотра врачом уже находятся в тяжелом состоянии, им может потребоваться интенсивная терапия, нацеленная на снижение в крови уровней аминокислот с разветвленной цепью и соответствующих кетокислот. В числе указанных мероприятий: внутривенные инфузии, при необходимости — перитонеальный диализ и иные методы поддерживающего лечения.

В лечении классической БМЗКС используется элективная трансплантация печени, при эффективном осуществлении которой пациентам не требуется диета с ограничением алиментарно поступающего белка (уровни содержания в крови лейцина, изолейцина и валина обычно нормализуются уже через 6 ч после гепатотрансплантации). Поскольку возможности для трансплантации печени в странах СНГ весьма ограничены, важнейшим методом лечения является диетотерапия, определяющая дальнейший прогноз жизни и здоровья детей с БМЗКС.

Прием тиамина показан только пациентам с витамин В зависимой формой болезни; при этом в большинстве случаев удается достичь клинического и лабораторного эффекта (рекомендуемая доза тиамина — 10 мг/сут и выше).

лейциноз

- Читать "Галактоземия у новорожденных - причины, диагностика, лечение"

Оглавление темы "Неврология новорожденных детей":
  1. Синдром ригидного младенца (stiff baby syndrome) - причины, диагностика, лечение
  2. Синдром Шварца-Джампеля - причины, диагностика, лечение
  3. Врожденная (семейная) дисавтономия (синдром Райли-Дэя) - причины, диагностика, лечение
  4. Гликогеноз тип IIa (болезнь Помпе) - причины, диагностика, лечение
  5. Инфантильные периферические нейропатии - причины, диагностика, лечение
  6. Фенилкетонурия (ФКУ) у новорожденных - причины, диагностика, лечение
  7. Болезнь мочи с запахом кленового сиропа (БМЗКС, лейциноз) у новорожденных - причины, диагностика, лечение
  8. Галактоземия у новорожденных - причины, диагностика, лечение
  9. Гистидинемия у новорожденных - причины, диагностика, лечение
  10. Тирозинемия у новорожденных - причины, диагностика, лечение

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: