Лечение аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий. Лекарства

Лечение аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий. Лекарства

Лечение прогрессирующих аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий до настоящего времени остается нерешенной задачей и носит главным образом симптоматический характер. Многочисленные попытки применения различных препаратов для лечения этих больных в большинстве случаев не оправдали связанных с ними ожиданий.

Около 10 лет назад в литературе появились первые сообщения о благоприятном симптоматическом эффекте амантадина гидрохлорида при различных формах мозжечковых дегенерации, в том числе у больных с прогрессирующими аутосомно-доминантными спиноцеребеллярными атаксиями (Botez M.I. et al.) и у экспериментальных мутантных животных с атрофией мозжечка (Lalonde R. et al.).

Одно из этих сообщений привлекло особое внимание, поскольку оно базировалось на проведенном двойном слепом исследовании (Botez M.I. et al.). Полученные в исследовании предварительные результаты были впоследствии значительно расширены и дополнены по итогам длительного, в течение 40 мес, лечения наблюдавшейся группы больных амантадином в дозе 200 мг/сут. (в данную группу входили в том числе 8 пациентов с СЦА1 и 21 пациент с СЦА2) (Botez M.I. et аl.).

Было установлено, что на фоне проводимого лечения по указанной схеме у больных наблюдалось достоверное улучшение или стабилизация (на весь период триала) ряда количественных индексов, характеризующих инициацию движения и темп выполнения двигательных тестов — т.е. показателей, определяемых тонким взаимодействием мозжечка и базальных ганглиев. В сопоставимой группе сравнения (у больных без амантадина) за тот же период было отмечено ухудшение всех исследуемых двигательных параметров (Botez M.I. et al.).

Предполагается, что позитивный эффект амантадина гидрохлорида при наследственно-дегенеративных атаксиях может быть связан с его нейропротективной активностью за счет блокады NMDA-рецепторов и уменьшения хронической глутаматопосредованнои эксайтотоксичности в различных отделах ЦНС. Определенное значение в реализации двигательных эффектов амантадина гидрохлорида при атаксиях придается также прямой или NMDA-опосредованной активации дофаминергических нейронов.

Наш собственный 5-летний опыт использования амантадина гидрохлорида (мидантана) у больных с аутосомно-доминантными атаксиями показывает, что данный препарат при длительном непрерывном приеме (100 мг 2 раза в день), не обладая у данной категории пациентов какими-либо заметными побочными эффектами, может способствовать замедлению прогрессирования болезни, особенно в начальной ее стадии. По-видимому, как можно более раннее назначение амантадина является на сегодняшний день оправданной тактикой при лечении больных с различными формами прогрессирующих аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий, однако более определенная оценка долговременных эффектов препарата требует проведения дальнейших контролируемых исследований.

Интересные результаты получены при использовании тиреотропин-рилизинг-гормона (ТРГ). ТРГ представляет собой олигопептид, синтезирующийся в гипоталамусе и стимулирующий высвобождение ряда гормонов передней доли гипофиза. Кроме того, ТРГ (как и другие нейропептиды) обладает широким спектром нейрофармакологических эффектов и является модулятором физиологического действия различных медиаторов нервной системы. Клинические испытания ТРГ и его синтетических аналогов (лишенных нежелательной гормональной активности и более стойких к действию тканевых пептидаз) при наследственных атаксиях начали проводиться в 1980-х годах. Различные лекарственные формы ТРГ применялись внутривенно, внутримышечно и внутрь, сроки непрерывного лечения варьировали от 2 нед. до полугода.

Несколько закончившихся испытаний дали сходные результаты и свидетельствуют о том, что препарат способствует уменьшению отдельных мозжечковых симптомов и замедлению нарастания тяжести болезни у больных с наследственными атаксиями (Griffiths Е.С., Filla A. et al.). В Институте неврологии РАМН было проведено клиническое испытание синтетического аналога ТРГ пиладокса («Гедеон Рихтер», Венгрия) у 64 больных с различными формами наследственных атаксий, в том числе с аутосомно-доминантным наследованием: препарат применялся внутривенно в дозе 10—20 мг ежедневно, до 500 мг на курс лечения. Результаты испытания показали, что применение пиладокса у большинства больных позволяет несколько уменьшить выраженность атаксии, нарушений почерка и речи, ортостатической гипотензии и некоторых других симптомов.

Соответствующие положительные изменения были объективизированы с помощью электронистагмографии и мультимодальных вызванных потенциалов. Катамнестическос наблюдение за больными в течение 2 лет позволяет предположить, что повторные курсы лечения пиладоксом могут способствовать замедлению прогрессирования заболевания и определенной стабилизации состояния пациентов.

Можно заключить, что использование ТРГ и его синтетических аналогов, не решая радикально проблемы лечения больных наследственными атаксиями, является на сегодняшний день одним из обещающих направлений медикаментозной терапии. Будущее этого направления связано, с одной стороны, с синтезом более селективных и совершенных аналогов ТРГ, а с другой - с применением регуля-торных нейропептидов других классов.

В связи с представлениями о холинергической недостаточности в ЦНС при наследственных атаксиях на рубеже 1970—1980-х годов было предложено лечение препаратами, повышающими активность центральных холинергических процессов. Наибольшее распространение получили физиологический предшественник ацетилхолина — холин (и его аналог лецитин), современный препарат данного ряда холин-альфосцерат (глиатилин), а также антихолинэстеразные средства центрального действия. Наш многолетний опыт свидетельствует о том, что вполне оправдано включение в общую схему лечения больных аутосомно-доминантными атаксиями холина хлорида (по 20 мл 20% раствора 3 раза в день в течение 2 мес.) либо глиатилина (400 мг 3 раза в день в течение 2—3 мсс.) в сочетании с антихолинэстеразными препаратами.

Непростой задачей является лечение постурального или мозжечкового тремора, дистонии и иных гиперкинезов, которые в некоторых случаях аутосомно-доминантных атаксий могут значительно инвалидизировать больного и существенно влиять на самообслуживание и качество жизни. Для уменьшения выраженности тремора может назначаться неселективный бета-адреноблокатор анаприлин в дозе от 20 до 80 мг в день под контролем частоты пульса и АД. При отсутствии противопоказаний лечение дистонии может включать назначение центральных холинолитиков либо (при фокальных и сегментарных формах) повторные инъекции ботулинического токсина в скелетные мышцы вовлеченных в гиперкинез областей тела.

Дополнительно при выраженном треморе и дистонических гиперкинезах рекомендуется назначение атипичного бензодиазепинового препарата клоназепама (2-6 мг/сут.), а также карбамазепина (400-600 мг/сут.), гексамидина (125-500 мг/сут.), топирамата (до 100-150 мг/сут.) (Sechi G.P. et al.).

Следует отметить, что указанные выше и другие противосудорожные препараты у больных с дегенеративными атаксиями должны назначаться с большой осторожностью и чрезвычайно медленной титрацией дозы, поскольку их передозировка обычно сопровождается заметным ухудшением равновесия и походки. В редких случаях, когда проведение длительной симптоматической противосудорожной терапии абсолютно необходимо (сочетание атаксии с эпилептическими припадками при СЦА10, ДРПЛА и других формах), препаратом выбора, по-видимому, может считаться новый антиконвульсант с комплексным механизмом действия топирамат (топамакс).

При СЦА2, CЦA3 и некоторых других формах аутосомно-доминантных атаксий, сопровождающихся развитием паркинсонизма, может быть рекомендовано назначение препаратов леводопы (в дозе до 1000—1500 мг/сут.), причем в редких случаях достаточно долго может наблюдаться высокая чувствительность к лсводопе, сопоставимая с таковой при болезни Паркинсона (Tuite P.J. et al.). Чаще, однако, эффект леводопы бывает весьма умеренным и полностью утрачивается спустя несколько лет от начала болезни.

Эффективность агонистов дофаминовых рецепторов при аутосомно-доминантных атаксиях, манифестирующих паркинсоновским синдромом, изучена недостаточно.

В случае развития спастичности у больных аутосомно-доминантными атаксиями назначают центральные миорелаксанты баклофен (в дозе 5—15 мг/сут.) или тизанидин (сирдалуд, 4—6 мг/сут.). Дозу этих препаратов повышают медленно и постепенно, с тем чтобы избежать возможного побочного эффекта в виде общей слабости и связанного с этим ухудшения походки. При амиотрофиях может быть рекомендовано назначение а-токоферола (витамина Е) в суточной дозе 1000—1600 мг в течение 1—2 мес, препаратов энергетического ряда (коэнзим Q10, милдронат, фосфаден), в отдельных случаях -ретаболила.

Комплексное лечение аутосомно-доминантных атаксий должно включать применение витаминов группы В, эссенциале, ноотропных препаратов (по показаниям), а также церебролизина. Церебролизин, содержащий в своем составе набор низкомолекулярных пептидов и аминокислот из вещества мозга, обладает свойствами нейротрофических факторов широкого спектра действия. В эксперименте показано, что церебролизин обеспечивает защиту клеток от эксайтотоксического повреждения, повышает скорость утилизации глюкозы в мозге, способствует формированию новых синаптических связей, оказывает прямое позитивное воздействие на процессы памяти, обучения и внимания, двигательные функции.

С учетом доказанной эффективности церебролизина при лечении различных форм деменции (дегенеративной, сосудистой), инсульта и его последствий, хронической ишемии мозга, нейротравмы и некоторых других состояний (Верещагин Н.В. и др., Rainer М. et al., Jellinger К.) вполне обоснованным представляется использование данного препарата и при атаксиях дегенеративного генеза. Прямые показания к применению церебролизина имеются у больных с атаксиями, сопровождающимися когнитивными расстройствами (например при СЦА2), но его вероятное нейропротективное действие позволяет рекомендовать назначение препарата в виде курсовой терапии (по 25—30 мл внутривенно капсльно на физиологическом растворе, на курс 15—20 инфузий) и при других генетических вариантах рассматриваемых заболеваний.

У больных с резко выраженными гиперкинезами, не поддающимися консервативной коррекции, может быть применено оперативное лечение. В нейрохирургической клинике Института неврологии проф. Э.И.Канделем впервые в мире было показано, что при аутосомно-доминантных атаксиях стереотаксическая криодеструкция вентролатерального ядра таламуса позволяет добиться значительного уменьшения выраженности тремора и улучшения самообслуживания.

- Читать "Физическая реабилитация больных с аутосомно-доминантной спиноцеребеллярной атаксией"

Оглавление темы "Аутосомно-доминантные атаксии":