Изовалериановая ацидемия (ИВА) у новорожденных

Изовалериановая ацидемия (ИВА) у новорожденных - причины, диагностика, лечение

Изовалериановая ацидемия (ИВА) является первой из идентифицированных нозологических форм органической ацидурии, описанной K.Tanaka и соавт. и М.А. Budd и соавт.. Предполагаемая частота встречаемости ИВА составляет около 1 случая на 200 000 новорожденных.

Изовалериановая ацидемия (ИВА) (синоним: изовалерил-коэнзим А-дегидрогеназная недостаточность) — это генетически-детерминированная органическая ацидемия, возникающая вследствие нарушений катаболизма лейцина, накопление которого в совокупности с его метаболитами приводит к токсическому поражению ЦНС, костного мозга и других органов и систем организма.

Принято выделять две формы изовалериановой ацидемии (ИВА): неонатальную (острую) и хроническую (интермиттирующую), хотя подобное разделение является условным. Оба варианта болезни различаются преимущественно по времени возникновения, что в большей степени имеет прямое отношение к сопутствующему катаболическому стрессу и другим негенетическим факторам, чем к различиям в генных мутациях.

Этиология и патогенез изовалериановой ацидемии

Фермент изовалерил-коэнзим А-дегидрогеназа трансформирует изовалерил-КоА в 3-метилкротонил-КоА. При отсутствии этапа реализации дегидрогеназной активности лейцин, конвертируемый в изовалерил-КоА, не может метаболизироваться в 3-метилкротонил-КоА. В результате происходит накопление конъюгатов изовалерила и других продуктов, сформированных посредством аномальных путей деградации. Вследствие дефекта специфического фермента концентрации изовалериановой кислоты в крови в несколько сотен раз превышают нормальные, а поступление в организм L-лейцина приводит к их дальнейшему повышению.

ИВА является генетическим нарушением с аутосомно-рецессивным путем наследования. Ген ИВА расположен на длинном плече хромосомы 15ql2-15, в настоящее время он клонирован. По OMIM (McKusick) ген изовалерил-КоА-дегидрогеназы соответствует 607036, а сама ИВА — 243500.

Мутации, приводящие к ИВА, подразделяются на три класса: 1) приводящие к выработке белков обычного калибра (миссенс-мутации); 2) индуцирующие синтез «усеченных» белков (truncated proteins); 3) не вызывающие определяемого синтеза белка.

Y.W. Lee и соавт. (2007) при помощи двунаправленного секвенс-анализа идентифицировали две новые вариации, повреждающие консенсусные сплайс-сайты (с.144+Ю>Т в интроне 1, c.457-3_2CA>GG в интроне 4), а также три новые вариации, изменяющие последовательность кодирования (c.l44G>T; Arg21Leu, c.832A>G; Ser249Gly и c.1135T>G; Phe250Val) у пациентов с ИВА, что указывает на различия в спектре мутаций, описанных до 2007 года.

Клинические проявления и диагностика изовалериановой ацидемии

Симптоматика обоих описанных вариантов изовалериановой ацидемии различается преимущественно по двум признакам: времени появления и характеру течения.

Острая (неонатальная) форма изовалериановой ацидемии. В раннем неонатальном периоде у детей появляются срыгивания и рвота, они отказываются от кормления, что сопровождается явлениями легкого или умеренного кетоза (кетоацидоза), лактат-ацидоза. Ацидоз во время приступов является скорее результатом накопления кетоновых тел, чем следствием наличия изовалериановой кислоты.

Болезни сопутствует характерный неприятный запах, исходящий от тела пациента — следствие накопления изовалериановой, бутировой, изобутировой и 2-метилбутировой кислот в поте и моче («запах потных ног» или «зрелого сыра»). Сходный запах может отмечаться у больных с глутаровой ацидемией типа II.

До 30-50% случаев острой изовалериановой ацидемии характеризуются цианозом, развитием комы и смертью во время первого эпизода болезни.

Хроническая форма изовалериановой ацидемии. В отличие от острой формы, манифестирует позднее (в возрасте от 2 нед до 1,5 года). Протекает в интермиттирующем режиме, для которого характерны тяжелые приступы судорог с кетоацидозом (в обострении), чередующиеся с периодами асимптоматического течения болезни. Нередко первые проявления интермиттирующей формы изовалериановой ацидемии провоцируются интеркуррентными инфекционными заболеваниями, как и последующие обострения болезни. По достижении более старшего возраста хроническая форма изовалериановой ацидемии сопровождается формированием интеллектуального дефицита. Возможны такие осложнения болезни, как церебральные кровоизлияния.

Со стороны других органов и систем могут отмечаться выраженное отставание в росте, катаракты, панкреатит, поражение почек (синдром де Тони-Дебре-Фанкони) и др. Для болезни характерно развитие вторичного дефицита карнитина.

Во время приступов, а также в периоде ремиссии отмечается экскреция больших количеств с мочой изовалерилглицина, в приступном периоде — 3-гидрокси- и 4-гидрокси-изовалериановой кислоты, а также продуктов их окисления (метилянтарная и муравьиная кислоты) и изовалерилглюкуронида.

Диагноз изовалериановой ацидемии устанавливают на основании определения органических кислот в моче, а также активности изовалерил-КоА-дегидрогеназы в лейкоцитах крови и/или фибробластах кожи. Анализы мочи с определением содержания изовалерилглицина и крови — на концентрацию изовалерилкарнитина являются частью диагностических критериев изовалериановой ацидемии.

Из других лабораторных изменений при изовалериановой ацидемии могут обнаруживаться следующие: гиперам-мониемия, тромбоцитопения, нейтропения, панцитопения (вследствие задержки созревания гемопоэтических клеток-предшественников) и гипокальциемия.

Клинические проявления изовалериановой ацидемии не являются специфичными и имеют лишь вспомогательное значение в диагностике заболевания.

При проведении антенатальной диагностики изовалериановой ацидемии возможно исследование состава органических кислот в амниотической жидкости (с конца I триместра беременности); используется метод газожидкостной хроматографии (хромато-масс-спектрометрии). Изовалерил-карнитин также обнаруживается в амниотической жидкости.

Прогноз при изовалериановой ацидемии

Сравнительно благоприятный исход возможен при условии ранней диагностики ИВА на досимптоматическом этапе, т.е. при использовании неонатального скрининга (тандемной масс-спектроскопии) с выявлением аномальных концентраций адъюнктов карнитина и аккумулирующихся органических кислот в крови — на фильтровальной бумаге. Y. Shigematsu и соавт. считают, что указанный метод нередко приводит к ложноположительным результатам, предлагая модифицированное определение изовалерилглицина тандемной масс-спектрометией с разведением стабильных изотопов при скрининг-обследовании новорожденных для выявления ИВА.

У детей, переживших неонатальный период, возможно нормальное интеллектуальное развитие.

Лечение изовалериановой ацидемии

Медикаментозная терапия ИВА сводится к назначению глицина и/или L-карнитина. Свовременно начатая диетотерапия — основа лечения ИВА. Оба метода лечения могут быть отнесены к диетотерапии, так как указанные препараты нередко рассматриваются в качестве пищевых добавок.

- Читать "3-метилкротнил глицинурия (3-МКГ) у новорожденных - причины, диагностика, лечение"

Оглавление темы "Неврология болезней обмена веществ":