Гомоцистинурия у новорожденных - причины, диагностика, лечение

Гомоцистинурия у новорожденных - причины, диагностика, лечение

Гомоцистинурия - заболевание из группы наследственных аминоацидопатий, описанное N.A. Carson и D.W. Neill. Распространенность гомоцистинурии чрезвычайно вариабельна в различных популяциях: в Дании —1 случай на 20 500 населения, в Японии — 1 случай на 800 000 населения, в среднем (по миру) — 1 случай на 333 000 населения.

Гомоцистинурия — заболевание, обусловленное недостаточностью фермента цистатионин b-синтазы (энзимопатия), что приводит к накоплению гомоцистина, метионина и их метаболитов в тканях и органах; болезнь характеризуется манифестациями в виде нарушений интеллекта, эпизодов тромбоэмболии и эктопией хрусталика (ectopia lentis), поражений соединительной ткани и др.

Существуют и другие формы гомоцистинурии, связанные с различными нарушениями обмена витаминов и органических кислот, которые описаны в литературе в качестве самостоятельных нозологических единиц. Повышение уровня гомоцистеина в крови может отмечаться вследствие приема некоторых медикаментозных препаратов (в частности, 6-азауридина), а также при дефиците витамина В[2 и фолиевой кислоты.

Варианты гомоцистинурии

Ранее выделяли всего две формы болезни: 1-я —витамин В6-зависимая (клинически менее тяжелая), 2-я — витамин В6-резистентная (более тяжелая). Обе эти формы гомоцистинурии встречаются с одинаковой частотой.

Существуют еще две формы болезни, связанные с наследственными дефектами реметилирования метионина. Они возникают вследствие патологии обмена кобаламина (3-я форма) или блокады фермента N5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (4-я форма гомоцистинурии). Третья и четвертая формы гомоцистинурии встречаются гораздо реже, чем 1-я и 2-я.

Этиология и патогенез гомоцистинурии

Тип наследования гомоцистинурии аутосомно-рецессивный. Ген цистатионин-b-синтазы (ЦБС) локализуется на длинном плече хромосомы 21 (локусы 21q22.1 и 21q22.3). Гомоцистинурия соответствует рубрике OMIM 236200 (по McKusick). Чаще всего обнаруживается мутация I278T, которая практически всегда ассоциирована с витамин В6-зависимой гомоцистинурией. Замена изолейцина на триптофан препятствует активации пиридоксином ЦБС, подавляя ее активность (частично или полностью). Часто встречается мутация arg 266 lys (при пиридоксинзависимой форме болезни).

Другие генетические дефекты, приводящие к развитию болезни, сопряжены с нарушениями продукции/активности целого ряда других ферментов (помимо ЦБС): метионин аденозилтрансферазы, у-цистатионазы, МГФР (N5,10-метилентетрагидрофолат редуктазы), МСР (метионинсинтазоредуктазы), внутреннего фактора (intrinsic factor), кубилина (рецептора внутреннего фактора) — результатом является синдром Имерслунда-Гресбека, транскобаламина II и др.

Гомоцистинурия может быть результатом метилирования гомоцистеина в метионин. При метилировании N5-метилтетрагидрофолат используется в качестве метилового донора, а метилкобаламин (производное витамина В12) выступает в роли кофактора. Нарушения метилирования могут отмечаться вследствие отсутствия кофактора (метилкобаламина) или же самого фермента.

При дефектном синтезе кофактора витамина В]2 биохимические изменения характеризуются повышенной экскрецией метилмалоновой кислоты и гомоцистина. Это состояние следует отличать от метилмалоновой ацидурии (ММА), которая является результатом сниженной активности метилмалон-КоА-мутазы (кобаламинзависимого фермента). В настоящее время различают несколько вариантов нарушений метаболизма кобаламина.

Еще одной генетически обусловленной причиной гомоцистинурии служит дефект метиленгидрофолатредуктазы (МГФР).

При гомоцистинурии отмечаются структурные нарушения в кровеносных сосудах всех калибров, сопровождающиеся признаками утолщения интимы и фиброза; в аорте и ее основных ответвлениях повреждаются эластичные волокна. В пределах головного мозга встречаются множественные очаги инфарктов. Повышение в крови концентрации гомоцистеина является фактором риска по развитию атеросклероза. Гомоцистеин активирует фактор Хагемана, способствуя тромбообразованию в коронарных, сонных и почечных артериях. Генерализованная венозная тромбоэмболия может приводить к тяжелой инвалидизации и ранней смерти больных.

Клинические проявления и диагностика гомоцистинурии

При рождении у детей с гомоцистинурией явные признаки болезни отсутствуют, хотя скрининговые исследования позволяют своевременно выявлять значительную часть пациентов. С течением времени патологическое накопление в органах и тканях больных гомоцистина и метионина вызывает поражение ЦНС, а также соединительной ткани, печени, почек и структур глаза.

Судороги, задержка психомоторного развития или цереброваскулярные эпизоды могут появляться в возрасте между 5-м и 9-м месяцами, хотя чаще первые симптомы гомоцистинурии выявляются у детей в возрасте от 3 лет. Помимо судорожного синдрома и отставания в развитии, для заболевания характерны гипермобильный синдром и гемиплегия. Последняя является следствием неоднократных тромбоэмболии сосудов мозга и своими проявлениями напоминает псевдобульбарный паралич.

Сообщается о случаях развития при классической гомоцистинурии обратимой лейкоэнцефалопатии (эпизод демиелинизации без признаков тромбоза, подтвержденный данными МРТ-исследования).

При гомоцистинурии дистония в отсутствие тромбоэмболической болезни встречается редко; в патофизиологических механизмах дистонического синдрома может иметь значение накопление серосодержащих аминокислот.

Витамин В6-зависимая форма гомоцистинурии обладает фенотипически более мягкими проявлениями. В результате метаболической блокады в моче, плазме крови и СМЖ у больных обнаруживаются повышенные концентрации гомоцистина (окислительного производного гомоцис-теина). Нагрузка с метионином приводит к длительному и выраженному повышению в плазме уровня метионина; концентрация гомоцистина при этом мало меняется. Пиридоксинрезистент-ная форма гомоцистинурии более тяжела по своим клиническим симптомам.

При гомоцистинурии имеются нарушения со стороны скелетных органов: непропорционально длинные конечности и пальцы (арахнодактилия), килевидная или воронкообразная деформация грудной клетки, долихостеномелия и др. Рентгенологическое исследование позволяет выявить двояковогнутость задних отделов позвонков. Характерны изменения со стороны кожных и волосяных покровов: нарушения пигментации кожи, структуры и роста волос. Эктопия (подвывих) хрусталика отмечается в 90% случаев. Миопия, вторичная глаукома и катаракты — частые изменения со стороны органов зрения у пациентов с гомоцистинурией. Встречаются также атрофия зрительных нервов и отслойка сетчатки.

Результаты МРТ-исследования головного мозга характеризуются наличием структурных церебральных нарушений вследствие сосудистой ишемии. У значительной части пациентов результаты ЭНМГ-исследования позволяют выявить признаки миопатии.

Диагноз гомоцистинурии, вызванной недостаточностью ЦБС, устанавливают на основании повышения в плазме крови аминокислот: гомоцистина, гомоцистеина, метионина. Иногда отмечается снижение концентрации цистина. В моче регистрируется выраженное увеличение концентрации гомоцистина и метионина.

В дальнейшем диагноз можно установить по респонсивности пациента на назначение витамина В6. При наличии лабораторных возможностей удается определить снижение активности ЦБС в лимфоцитах, а также в культуре фибробластов кожи.

В целях анте-/пренатальной диагностики проводится прямой анализ активности ЦБС на культурированных амниоцитах. При наличии такой возможности проводится прямое исследование гена ЦБС, если в семье кандидатного пациента имеется указанная мутация.

При наличии у пациентов гомоцистинурии, обусловленной дефектом метиленгидрофолатредуктазы (МГФР), доминирует глубокая умственная отсталость. У части пациентов преобладают проявления болезни в виде частых эпизодов рвоты и летаргии или мышечной слабости и судорог. Тромбозы сосудов при этой форме болезни встречаются, но скелетных или глазных изменений, характерных для описанных выше вариантов гомоцистинурии, обычно не обнаруживается.

Лечение гомоцистинурии

В литературе имеются сведения о применении при гомоцистинурии с терапевтической целью бетаина (N,N,N-триметилглицина, донора метальных групп). Препарат может использоваться вместе с диетотерапией, а также вместо нее. Сообщается, что оральное применение бетаина (у новорожденных и детей первых месяцев жизни — 150 мг/кг в сутки) позволяет добиться улучшения метаболического контроля при недостаточности ЦБС.

Другие методы лекарственного лечения преимущественно являются поддерживающими и направлены на уменьшение случаев тромбоза (профилактика тромбоэмболии); с этой целью может применяться дипиридамол (антиагрегант).

В лечении гомоцистинурии велика роль диетотерапии с низким содержанием метионина (как на фоне лечения бетаином, так и без него).

- Читать "Метилмалоновая ацидемия (ММА) у новорожденных - причины, диагностика, лечение"

Оглавление темы "Неврология болезней обмена веществ":