Дифференциальная диагностика наследственной спастической параплегии (НСП)

В силу своей протяженности пирамидные пути весьма уязвимы для различных поражений, и круг нервных болезней с нижним спастическим парапарезом очень широк. Это болезни самой разной природы — спондилогенная и сосудистая патология, опухоли, перинатальные поражения ЦНС, аномалии развития, авитаминозы, интоксикации (такая, например, «экзотическая», как нейролатиризм — поражение нервной системы при длительном употреблении в пищу чины Lathyrus sativus или чечевицы), нейроинфекции (сифилис, СПИД, тропический спастический парапарез, вызываемый Т-лимфотропным вирусом человека типа 1), рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз и другие близкие к нему болезни мотонейронов, а также многие моногенные заболевания — обменные и нейродегенеративные.

Проводя дифференциальный диагноз спастического синдрома с наследственной спастической параплегией (НСП), особенно важно своевременно исключить курабельные болезни (структурные поражения спинного мозга, авитаминозы, некоторые инфекции, ДОФА-чувствитсльную торсионную дистонию) и болезни с наиболее неблагоприятным прогнозом (боковой амиотрофический склероз), а с точки зрения медико-генетического консультирования -наследственные болезни, доступные дородовой диагностике.

При некоторых осложненных наследственной спастической параплегией (НСП) круг конкурирующих диагнозов меняется в зависимости от сопутствующих симптомов: например, при наследственной спастической параплегии с амиотрофией исключают невральную амиотро-фию типа V (с пирамидными симптомами).

В дифференциальной диагностике наследственной спастической параплегии на первый план выходят лабораторно-инструментадьные методы. Как видно из таблицы, очень велика роль нейровизуализации. Считается поэтому, что каждому больному с НСП хотя бы раз в жизни должна быть проведена МРТ головного и спинного мозга: при этом возможны неожиданные находки, меняющие диагноз. Что касается лабораторных методов, в таблице указаны только основные из них.

Например, для лейкодистрофий, церебросухожильного ксантоматоза, синдрома Шегрена-Ларссона помимо биохимической существует также прямая ДНК-диагностика (поиск основных мутаций), но биохимическая диагностика для этих заболеваний более надежна.

При всей важности дополнительных исследований в диагностике наследственной спастической параплегии опорными остаются клинико-генеалогичсскис данные, тем более что дополнительные методы не всегда доступны, а при таких болезнях, как спорадический первичный боковой склероз, какие-либо значимые параклинические тесты отсутствуют. Не останавливаясь на клинической картине всех перечисленных болезней, кратко повторим диагностически важные особенности наследственной спастической параплегии: постепенное, часто «стертое» начало; разное по темпам, но всегда неремиттирующее, неуклонно прогрессирующее течение; явное преобладание спастичности над парезом; усиление спастичности в положении стоя при ходьбе; симметричность поражения; минимальное вовлечение рук.

При большом стаже болезни в пользу наследственной спастической параплегии нередко говорит течение - гораздо более медленное и доброкачественное, чем при большинстве указанных выше фенокопий (этот признак помогал нам вдиагностике при популяционных исследованиях). Однако в повседневной практике дифференциально-диагностические вопросы обычно приходится решать в начале болезни, когда еще трудно оценить ее течение. Для некоторых диагнозов важны экстраневральные симптомы, например «бронзовый» цвет кожи из-за надпочечниковой недостаточности при адренолейкодистрофии, ихтиоз при болезни Шсгрсна-Ларссона, ксантомы сухожилий и ранние ксантелазмы при церебросухожильном ксантоматозе; для последнего играет роль этническая принадлежность - этой редкой рецессивной болезнью липидного обмена страдают преимущественно евреи-ашкенази.

Принципиальное значение имеет семейный анамнез, особенно когда возможен осмотр родственников. Отчетливое семейное накопление позволяет исключить большинство нснаследственных болезней и сосредоточить внимание на наследственной патологии.

В практике медико-генетического консультирования чаще приходится дифференцировать наследственную спастическую параплегию с другими наследственными и врожденными болезнями, а в некоторых несемейных случаях у детей — со спастической формой ДЦП.

Дифференциальная диагностика наследственных спастических параплегии (McDermott С. et al.)

Заболевание Основные диагностические методы
Спондилогенная миелопатия МРТ спинного мозга
Первичная или метастатическая опухоль МРТ головного и спинного мозга
Аномалии Арнольда—Киари, Денди—Уокера МРТ головного и спинного мозга
Сосудистые аномалии спинного мозга МРТ/ангиография спинного мозга
Спастическая форма ДЦП (болезнь Литтля) МРТ головного мозга, перинатальный анамнез
Рассеянный склероз МРТ, исследование ликвора, вызванные потенциалы, течение болезни
Боковой амиотрофический склероз ЭМГ
Первичный боковой склероз -
Авитаминоз В12 (фуникулярный миелоз) Уровень витамина В12 в плазме, эффект лечения
Авитаминоз Е Уровень витамина Е в плазме
Нейролатиризм Анамнез: длительное употребление бобовых
Сифилитический менингомиелит Серологические исследования крови и ликвора
СПИД Серодиагностика и выделение ВИЧ, иммунный статус
Тропический спастический парапарез Антитела к вирусу HLTV в крови и ликворе
Х-сцепленная адренолейкодистрофия МРТ головного мозга, ОДЦЖК в крови
Метахроматическая лейкодистрофия МРТ головного мозга, активность арилсульфатазы
Лейкодистрофия Краббе МРТ головного мозга, активность гатактоцереброзидазы
Болезнь Пелицеуса-Мерцбахера ДНК-диагностика (ген PLP1)
Церебросухожильный ксантоматоз Уровень холестанола, активность стерол-7-гидроксилазы
Недостаточность аргиназы Уровень аргинина в плазме и моче
Синдром Шегрена-Ларссона Синдром Шегрена-Ларссона
Абеталипопротеинемия Электрофорез липопротеинов
ДОФА-чувствительная торсионная дистопия Эффект Л-ДОФА, ДНК-диагностика
Спиноцеребеллярные атаксии ДНК-диагностика (гены доминантных форм и FRDA)
Болезнь Галлервордена-Шиатца МРТ головного мозга, ДНК-диагностика (ген PANK2)
Ранний восходящий спастический паралич и ювенильный первичный боковой склероз ДНК-диагностика (ген ALS2)
Доминантная болезнь Альцгеймера ДНК-диагностика (ген PSEN1), МРТ головного мозга
Х-сцепленная олигофрения типа 16 ДНК-диагностика (ген МЕСР2)
*ОДЦЖК - жирные кислоты с очень длинной цепью.

Дифференциальный диагнозе ДЦП обычно не вызывает трудностей. Надо, однако, иметь в виду следующее: пре- и перинатальные поражения у больных ДЦП далеко не всегда очевидны и в анамнезе, и при нейровизуализации; нетяжелый ДЦП может манифестировать отсроченно (болезнь якобы «начинается»); в некоторых случаях ДЦП с возрастом и увеличением нагрузок возникает ложное впечатление «прогрессирования». С другой стороны, существуют непрогрессирующие формы наследственной спастической параплегии (в основном рецессивные), очень сходные с ДЦП, и дифференцировать такие несемейные случаи порой невозможно.

Среди наследственных болезней, перечисленных в таблице, преобладают рецессивные формы (аутосомные и Х-сцепленные), но есть и доминантные заболевания: торсионная дистония, поздние спиноцеребеллярные атаксии. Кроме того, существуют редкие доминантные формы бокового амиотрофического склероза и болезни Альцгеймера, также иногда имеющие фенотипичсское сходство с НСП. Поэтому даже случаи с доминантным наследованием, казалось бы, однозначно указывающие на НСП, порой требуют тщательной дифференциальной диагностики.

Семейные случаи встречаются среди врожденных пороков развития ЦНС со спастическим парапарезом (Linderbcrg R. et al., Stoll C. et al., Nigro M.et al., Robinson R., Volcke P. et al.), причем парапарез может быть единственным симптомом и иметь прогрессирующее течение, как при наследственной спастической параплегии. В дифференциальной диагностике с пороками развития главная роль принадлежит методам нейровизуализации.

Наследственные болезни особенно сложны для диагностики при атипичном течении: порой их непросто даже заподозрить. Между тем, с развитием лабораторных методов многие наследственные болезни обнаруживают атипичные фенотипы, в том числе сходные с НСП. Ярким примером служит атаксия Фридрейха со спастическим парапарезом и преимущественно поздним началом. Этот вариант редок, но не уникален: описано свыше 10 ДНК-подтвержденных случаев атаксии Фридрейха, в которых спастичность преобладала над атаксией (Healy D. et al.); более того, известны даже случаи болезни без атаксии — с картиной неосложненной наследственной спастической параплегии (Castelnovo G. et al., Lhatoo S. et al.).

Прогрессирующая спастическая параплегия встречается у мужчин с мутациями МЕСР2 (methyl-CpG-binding protein 2) — гена, вызывающего синдром Ретта. До недавнего времени считалось, что синдромом Ретта болеют только женщины либо мужчины с синдромом Клейнфельтера. Однако после того как установили связь синдрома Ретта с мутациями МЕСР2, оказалось, что мутации этого гена вызывают также различные варианты умственной отсталости у мужчин с нормальным кариотипом (Х-сцепленная олигофрения типа 16, MIM 300458) (Orrico A. et al., Couvert P. et al., Winnepenninckx B. et al.).

По клинике эти фенотипы отличаются от синдрома Ретта и очень широко варьируют по тяжести. Один из них, выделенный в самостоятельную форму — олигофрению с прогрессирующей спастичностью (MIM 300279), — имеет картину осложненной наследственной спастической параплегии. Помимо глубокой умственной отсталости с отсутствием речи при этом заболевании встречаются другие дополнительные симптомы атаксия, эпилепсия, макроцефалия (в отличие от микроцефалии при синдроме Ретта), катаракта (Claes S. et al., Meloni I. et al., Dotti M. et al., Moog U. et al.).

Спастический парапарез встречается еще при одной редкой Х-сцепленной олигофрении - синдроме Аллана-Херндона-Дадли. Эта форма описана только клинически. Предложение включить ее в число наследственной спастической параплегии как форму SPG22 (Bohan Т., Azizi Р.) пока не встретило поддержки.

Прогрессирующий спастический парапарез описан в ряде семей с ранней доминантной болезнью Альцгеймера типа 3 (MIM 607822), обусловленной мутациями PSEN1 (пресенилина 1). Этот атипичный фенотип зависит от характера мутации PSENI, а также от модифицирующих факторов, поскольку случаи со спастичностью и без нее сочетаются внутрисемейно (O'Riordan S. et al., Rogaeva E. et al.). У ряда больных парапарез является первым симптомом болезни и заметно опережает деменцию (Crook R. et al., Matsubara-Tsutsui M. et al.), что затрудняет дифференциальную диагностику с поздними НСП, тем более что при самой частой из них, SPG4, возможна негрубая деменция.

Среди наследственных болезней обмена со спастическим парапарезом следует назвать несколько форм лейкодистрофий — аутосомно-рсцсссивные (метахроматическая, Краббе) и Х-сцспленныс (адренолейкодистрофия, болезнь Пелицеуса—Мерцбахера).

Дифференциальной диагностики с НСП чаще требует адреномиелоневропатия - поздняя форма адренолейкодистрофии. Адреномиелоневропатию сейчас считают самым распространенным фенотипом адренолейкодистрофии, но она не всегда распознается (Руденская Г.Е. и др.). Особенно трудно дифференцировать случаи без надпочечниковой недостаточности и полиневропатии (De Andres С, Gimenez-Roldan S.). MPT, в отличие от детской формы, тоже не всегда служит диагностическим подспорьем. Ввести в заблуждение может и родословная: у женщин — гетерозиготных носительниц нередки клинические проявления, «маскирующие» Х-сцепленное наследование и затрудняющие диагноз.

Так, в трех поколениях семьи, описанной С. Shaw-Smith и соавт., прогрессирующим спастическим парапарезом страдали мужчины и женщины, и до биохимической диагностики болезнь долго расценивали как доминантную НСП. Биохимическое обследование на предмет адренолейкодистрофии (содержание в крови жирных кислот с очень длинной цепью) рекомендуют проводить во всех семьях со спастической параплегией независимо от пола больных, если родословная не противоречит Х-сцепленному наследованию (т.е. если нет передачи болезни от отца сыну) (Homberg В. et al., Shaw-Smith С. et al.). Поздние формы метахроматической лейкодистрофий и особенно лейкодистрофии Краббе гораздо более редки, но могут маскироваться даже под неосложненную НСП. Уникально семейное наблюдение поздней лейкодистрофии Краббс с клинической картиной неосложненной НСП и нормальной МРТ у двух братьев, а также преходящими симптомами гетерозиготного носительства у отца (Bajaj N. et al.).

У другой больной лейкодистрофия Краббе проявилась в 38 лет медленно прогрессирующим нижним спастическим парапарезом со снижением вибрационной чувствительности; демиелинизация, по данным МРТ, ограничивалась кортикоспинальным трактом (Satoh J. et al.).

Для некоторых наследственных болезней обмена спастический парапарез не характерен, но описан в редких атипичных случаях; таков, например, семейный случай недостаточности пуриннуклеозидфосфорилазы, несколько лет протекавшей как спастическая параплегия без характерных признаков иммунодефицита (Tabarki В. et al.). Еще один пример — наблюдение S.K.asim и соавт.: у женщины с легкой олигофренией (работала, не нуждалась в уходе) в 53 года появились прогрессирующий парапарез и деменция; в 57 лет впервые выявлена фенилкетонурия с типичной биохимической картиной и характерной мутацией.

Осталась неустановленной нозологическая принадлежность необычного заболевания в японской семье (Saito Y. et al.). У 48-летнего больного с 12 лет формировалась спастическая походка, диагностировали НСП. Постепенно развилась общая мышечная слабость, с 40 лет обездвижен. В неврологическом статусе — грубый спастический тетрапарез с преобладанием резкой мышечной слабости, распространяющейся на мышцы шеи и туловища, легкая слабость мимических мышц; бульбарных симптомов, фасцикуляций нет; ЭМГ не изменена; сенсорные вызванные потенциалы отсутствуют, зрительные и стволовые слуховые не изменены; при МРТ-выраженная атрофия продолговатого мозга и верхнешейного отдела спинного мозга. Аналогичным заболеванием с 35 лет страдал отец, умерший на 7-м десятилетии жизни. Исключив сосудистую и инфекционную этиологию, авторы предполагают в данной семье новое нейродегенеративное аутосомно-доминантное заболевание.

На примере ряда фенокопий из числа наследственных болезней мы постарались показать, что диагностика НСП таит немало подводных камней. Диагноз НСП, особенно спорадических и рецессивных случаев, можно назвать «диагнозом по исключению», поэтому обследование больных должно быть по возможности полным.

Классификация наследственных спастических параплегий

- Читать "Спастическая параплегия 3-го типа (SPG3 или SPG3A) - клиника, диагностика"

Оглавление темы "Наследственные спастические параплегии (НСП)":
  1. Морфология наследственной спастической параплегии (НСП)
  2. Диагностика наследственной спастической параплегии (НСП)
  3. Дифференциальная диагностика наследственной спастической параплегии (НСП)
  4. Спастическая параплегия 3-го типа (SPG3 или SPG3A) - клиника, диагностика
  5. Спастическая параплегия 4-го типа (SPG4) - клиника, диагностика
  6. Пример спастической параплегии 4-го типа (SPG4)
  7. Пример ДНК-диагностики спастической параплегии 4-го типа (SPG4)
  8. Спастическая параплегия 6-го типа (SPG6) - клиника, диагностика
  9. Спастическая параплегия 8-го типа (SPG8) - клиника, диагностика
  10. Спастическая параплегия 9-го типа (SPG9) - клиника, диагностика

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: