Атипичные варианты атаксии Фридрейха

Наряду с хорошо изученной классической формой атаксии Фридрейха, диагноз которой обычно не вызывает сомнений, иногда заболевание может проявляться в виде разнообразных атипичных или «доброкачественных» вариантов. В этих случаях клиническая диагностика атаксии Фридрейха чрезвычайно затруднена и, безусловно, требует подтверждения с помощью ДНК-тестирования.

В целом, по данным ряда авторов, от 25 до 35% больных с экспансией GAA-повторов в гене FRDA характеризуются теми или иными отклонениями от «классических» критериев атаксии Фридрейха (Campuzano V. et al., Filla A. et al., Durr A. et al., Berciano J. et al.), в связи с чем многие случаи заболевания оставались до последнего времени недиагностированными. Это позволяет пересмотреть данные об истинной распространенности атаксии Фридрейха в сторону увеличения.

В настоящее время можно выделить следующие описанные в литературе атипичные клинические варианты атаксии Фридрейха, подтвержденные на молекулярном уровне благодаря идентификации различных мутаций в фратаксиновом гене FRDA:

1. «Мягкий» акадский вариант — данный фенотип описан в популяции французской колонии Acadia в Канаде; он характеризуется более мягким течением по сравнению с «классическим» вариантом болезни и редко сопровождается поражением сердца (De Michele G. et al.).

2. Вариант LOFA («late onset Friedreich's ataxia») — атаксия Фридрейха с относительно поздним началом (в 25—39 лет) и медленным темпом прогрессирования заболевания (Durr A. et al., Monros E. et al.).

3. Вариант VLOFA («very late onset Friedreich's ataxia») - характеризуется очень поздним дебютом заболевания (после 40 лет) и мягким фенотипом (Bidichandani S. et al.). Суммируя данные литературы о случаях VLOFA, необходимо отмстить, что наиболее поздний возраст дебюта атаксии Фридрейха при этой форме отмечался в 67 лет (!), а наибольшая продолжительность заболевания составила 37 лет.

4. Вариант FARR («Friedreich's ataxia with retained reflexes») -атаксия Фридрейха с сохранными сухожильными рефлексами (Klockgether Т. et al., Monros Е. et al., Montermini L. et al., Coppola G. et al.). При этом варианте течения реже встречаются нарушения вибрационной чувствительности, «полая стопа», кардиомиопатия; дебют заболевания отмечается позднее, чем при «классической» форме — в 26,6±11,4 года (Coppola G. et al.). Число GAA-повторов в меньшем аллсле составляет в среднем 408+252. Электрофизиологически у больных имеется более мягкая невропатия и негрубое поражение соматосснсорных путей, что обеспечивает относительную сохранность спинальной рефлекторной дуги.

5. Вариант спастической атаксии — необычное сочетание атаксии, высоких сухожильных рефлексов и пирамидной спастичности в нижних конечностях (которая обусловлена, вероятно, меньшей выраженностью сенсорной полиневропатии). До настоящего времени в литературе описано лишь 15 случаев такого необычного фенотипа (Иллариошкин С.Н. и др., Ragno М. et al., Gates Р.С. et al., Wilkinson RA. et al., Castelnovo G. et al., McCabc D.J. et al.).

6. Вариант заболевания, клинически напоминающий наследственную моторно-сенсорную невропатию Шарко—Мари—Тута, описан в сообщении греческих авторов, наблюдавших 4 таких больных (Panas М. et al.).

Клинико-генетические корреляции при атаксии Фридрейха

Число GAA-повторов Фенотипические особенности болезни
100-300 • поздний дебют (вплоть до 5-6-го десятилетия жизни)
• атипичное «мягкое» течение с медленным прогрессированием
• сохранные (реже повышенные) сухожильные рефлексы
• отсутствие кардиомиопатии и сахарного диабета
400-500 • сравнительно поздний дебют и медленное течение
• сохранные сухожильные рефлексы, в ряде случаев - повышение сухожильных рефлексов и фенотип «спастической атаксии»
• отсутствие кардиомиопатии и сахарного диабета
>700 • «классический» фенотип с началом болезни в пубертатном периоде и быстрым прогрессированием
• наличие кардиомиопатии и сахарного диабета
>1000 • ранний дебют
• тяжелое течение с наличием полной комбинации типичных развернутых неврологических и экстраневральных проявлений болезни
• гибель больных через 5-8 лет от момента появления первых симптомов
>2000 • летальный фенотип

Помимо перечисленных атипичных вариантов атаксии Фридрейха в литературе имеется также ряд описаний данного заболевания, отличающихся теми или иными весьма необычными клиническими симптомами. Например, в сообщении D.Zhu и соавт. (2002) заболевание манифестировало с хореического гиперкинеза, и только затем появились развернутые симптомы атаксии Фридрейха; этот пациент был компаунд-гетерозиготой по экспансии GAA-повторов и точковой мутации в другом аллеле гена FRDA (делеция Т в старт-кодоне). J.G.Hou и J. Jankovic описали двоих пациентов с атаксией Фридрейха, у которых, кроме классических признаков, имелась также дистония туловища и конечностей. Подобные примеры, безусловно, можно продолжить.

Таким образом, в настоящее время стало очевидным, что истинный спектр клинических проявлений атаксии Фридрейха гораздо шире, чем это предполагалось до введения в практику методов прямого ДНК-тестирования.

Ведущими молекулярными факторами, определяющими развитие атипичных вариантов болезни, являются компаунд-гетерозиготность по GAA-экспансии и точковой мутации, а также небольшая степень экспансии в меньшем аллеле или обоих аллелях мутантного гена FRDA. Это вполне понятно, поскольку в случае комбинации удлиненного GAA-повтора на одной хромосоме с точковой мутацией гена FRDA на другой хромосоме характер манифестации болезни становится труднопредсказуемым и зависит от конкретных значений остаточной функциональной активности фратаксина в тканях- мишенях (Pandolfo М., De Michele G. et al.).

Эти значения определяются характером точковой мутации, соматической нестабильностью GAA-повтора в клетках организма в тот или иной момент времени и целым рядом других факторов. Таким образом, генетическая нестабильность мутантных GAA-повторов и возможность разнообразных комбинаций мутантных аллелей у компаунд-гетерозигот предопределяют чрезвычайную вариабельность фенотипических проявлений атаксии Фридрейха.

Детальное сопоставление данных клиники с характеристиками мутантных аллелей при атипичных фенотипах атаксии Фридрейха, создающих серьезные диагностические сложности, имеет большое значение для понимания механизмов реализации мутаций в гене FRDA и уточнения функциональной роли белка фратаксина в различных тканях.

На протяжении последних 7 лет в нейрогенетической клинике Института неврологии РАМН среди всей выборки исследованных случаев атаксии Фридрейха (диагноз подтвержден на молекулярном уровне) было выявлено 6 больных, у которых нами отмечены те или иные значительные отклонения от «классического» фенотипа. Таким образом, частота атипичных фенотипов атаксии Фридрейха составила, по нашим данным, 24% от общего числа пациентов с данным заболеванием.

Суммарно в указанной подгруппе больных были выявлены 4 самостоятельных атипичных фенотипа атаксии Фридрейха — с очень поздним началом (вариант VLOFA), с сохранными сухожильными рефлексами (вариант FARR), со спастичностью ног (вариант спастической атаксии) и с «мягким» доброкачественным течением (вариант болезни, близкий к акадскому фенотипу).

- Вернуться в оглавление раздела "неврология"

Оглавление темы "Клиника атаксии Фридрейха":
  1. Биохимические анализы при атаксии Фридрейха
  2. Морфология и гистохимия мышц при атаксии Фридрейха
  3. Трансгенные модели атаксии Фридрейха
  4. Критерии диагностики атаксии Фридрейха
  5. Неврологические симптомы атаксии Фридрейха
  6. Болезни сердца при атаксии Фридрейха
  7. Эндокринные нарушения при атаксии Фридрейха. Причины диабета
  8. Костные деформации при атаксии Фридрейха
  9. Пример атаксии Фридрейха классического фенотипа
  10. Атипичные варианты атаксии Фридрейха

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: