Атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар, синдром Бодера—Седжвика) - причины, генетика
Далее в статьях на нашем сайте МедикалПланет будут рассмотрены наследственные формы атаксий, при которых генетический дефект затрагивает систему репарации ДНК (хромосом) и контроль клеточного цикла. Результатом повреждений соответствующих генов и белков-регуляторов является «запрещенная» митотическая активность клеток с аномальной хромосомной структурой, нарушение механизмов восстановления нуклеотидной последовательности ДНК-цепи, накопление мутаций в различных типах клеток и тканей, онкогенсз и разнообразная мультисистемная патология.
При одних заболеваниях из данной группы (атаксия-телеангиэктазия, синдром SCAN1) нарушения координации являются центральным симптомом, при других синдромах атаксия может присутствовать лишь в качестве одного из многих клинических проявлений болезни.
Атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар, синдром Бодера—Седжвика, MIM 208900) - аутосомно-рецессивное заболевание, которое является относительно частой формой наследственных атаксий. Его распространенность составляет около 1—2 случаев на 100 000 населения, частота гетерозиготного носитсльства мутации — от 0,35 до 1%.
Основной ген, ответственный за развитие атаксии-телеангиэктазии, локализован на хромосоме 11q22—23 и получил обозначение ATM (от англ. Ataxia-Teleangiectasia Mutated) (Savitsky К. et al.). Белковый продукт данного гена относится к семейству фосфатидилинозитолкиназ — важнейших передатчиков внутриклеточных сигналов, реализующих свои функции посредством фосфорилирования молекул-мишеней различных компартментов клетки.
Основной функцией данного белка, локализованного в ядре, является контроль клеточного цикла, в частности — приостановка митоза в ответ на разрыв двойной цепи ДНК с целью предоставления клетке возможности репарации поврежденной молекулы ДНК и поддержания стабильности генома (Rotman С, Shiloh Y.). Клеточный ответ на повреждение структуры ДНК осуществляется путем модулирования белковым продуктом гена ATM активности ряда внутриклеточных субстратов (с-Abl, р53 и др.), изменения экспрессии регуляторных генов и (в некоторых тканях) индукции апоптоза мутантных клеток (Rotman С, Shiloh Y, Brown К. et al.).
Предполагается также, что белок ATM принимает участие в процессах аксонального и синаптичсского транспорта (Brown К. et al.). Таким образом, мультисистемность клинических проявлений атаксии-телеангиэктазии обусловлена важной общебиологической ролью белка ATM в функционировании клеток различных тканей, а также его взаимодействием с большим числом сигнальных путей клетки.
На сегодняшний день у больных атаксией-телеангиэктазией описано свыше 270 мутаций в гене ATM (Concannon P., Gatti R.). Большинство из них приводят к раннему обрыву трансляции и практически полному отсутствию белка в клетке. Реже выявляются короткие дслеции, не нарушающие рамку считывая, и «мягкие» мутации в сайтах сплайсинга, сохраняющие частичную возможность нормального сплайсинга первичного транскрипта (McConville С. et al., Gilad S. ct al.).
В случаях указанных «мягких» мутаций заболевание может проявляться в виде атипичных, относительно доброкачественных и более поздних вариантов — таких, например, как изолированная мозжечковая атаксия без телеангиэктазий и признаков мультисистемной патологии. Адекватное распознавание таких вариантов болезни практически невозможно без использования молекулярных методов диагностики. Большинство больных являются компаунд-гетерозиготами по различным мутациям в гене ATM.
- Читать "Клиника и морфология атаксии-телеангиэктазии - синдрома Луи-Бар"
Оглавление темы "Атаксии":- Атаксия Фридрейха-2 - клиника, диагностика
- Атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар, синдром Бодера—Седжвика) - причины, генетика
- Клиника и морфология атаксии-телеангиэктазии - синдрома Луи-Бар
- Диагностика атаксии-телеангиэктазии. ДНК-анализ
- Лечение и профилактика атаксии-телеангиэктазии. Скрининг у новорожденных
- Атаксия-телеангиэктазия-2 - клиника, диагностика
- Пигментная ксеродерма - причины, генетика
- Клиника пигментной ксеродермы. Неврологические проявления
- Диагностика и лечение пигментной ксеродермы. Прогноз
- Синдром Коккейна - причины, клиника, диагностика