Ботулизм и ботулотоксин в неврологии. Ботулотоксин в лечении экстрапирамидных расстройств.

Ботулизм как тяжелая пищевая интоксикация с развитием прогрессирующих параличей, был впервые описан немецким врачом J.Kerner в 1817—1822 гг. В своих публикациях Kerner не только подробно охарактеризовал клиническую картину заболевания, но и предположил, что токсин, вызывающий его, обладает способностью блокировать передачу сигналов в нервной системе и может быть использован в терапевтических целях.

Позднее стало известно, что ботулизм представляет собой токсикоинфекцию, а его возбудителем является анаэробная бактерия Clostridium botulinum, которая и продуцирует токсины (ботулотоксины).

К настоящему времени идентифицированы 8 иммунологически различных типов ботулотоксинов (А, В, С1, С2, D, E, F, G), 7 из которых (кроме С2) являются нейротоксинами. Однако только ботулотоксины типов А, В и Е вызывают симптомы ботулизма у людей. Несмотря на антигенные различия, нейротоксины имеют одинаковый молекулярный вес и общую субунитарную структуру.

Ботулотоксин (БТ) состоит из собственно токсина и нетоксичных белков (гемагглютинин, альбумин), выполняющих роль стабилизаторов. Собственно токсин синтезируется в виде единой полипептидной цепи, имеющей относительно низкую активность. Активация токсина происходит под действием протеаз путем частичного расщепления с образованием 2-х цепочечной молекулы, в которой тяжелая цепь (100 кД) соединена дисульфидной связью с легкой цепью (50 кД).

В этом виде молекула токсина способна парализовать нервно-мышечную холинергическую передачу.

ботулотоксин в неврологии

Ботулотоксин избирательно действует на холинергические нервные окончания. Локальное внутримышечное или подкожное введение небольшого количества токсина приводит к парциальной функциональной денервации мышцы. Механизм действия БТ заключается в блокаде высвобождения ацетилхолина (АХ) в синаптическую щель, которая осуществляется в несколько этапов. На первом этапе тяжелая цепь БТ связывается с экторецепторами холинергической пресинаптической мембраны, что запускает процесс рецепторно-опосредованного эндоцитоза и транспорта токсина в цитоплазму в составе специального пузырька (второй этап).

После разрыва дисульфидной связи легкая цепь ботулотоксина выходит в цитоплазму и, действуя как цинк-зависимая протеаза, расщепляет белки, осуществляющие экзоцитоз АХ (третий этап). Разные типы токсинов взаимодействуют с различными белками. Так, БТ типа А (БТ-А) расщепляет транспортный белок SNAP-25 (синаптосомно-ассоциированный белок), БТ типа С взаимодействует с синтаксином, токсины типов В, D, F, G — с синаптобревином (везикуло-ассоциированным белком).

Блокада высвобождения АХ токсином предотвращает деполяризацию и сокращение мышцы. Однако она обратима, поскольку химическая денервация мышцы стимулирует рост аксональных коллатералей, который начинается уже в первые 2 дня после введения БТ (четвертый этап). Формирование нового нервно-мышечного соединения (пятый этап) знаменует окончание блокирующего действия токсина. Процесс реиннервации мышцы занимает в среднем 3—4 месяца. БТ действует не только на экстрафузальные мышечные волокна, но и на интрафузальные волокна мышечных веретен, ингибируя влияние на них гамма-мотонейронов.

Хотя ботулотоксин наиболее активен по отношению к нервно-мышечным соединениям, его способность ингибировать холинергическую передачу не ограничивается двигательными нервными окончаниями. БТ блокирует выделение медиатора и в окончаниях пре- и постганглионарных холинергических вегетативных волокон. В исследованиях in vitro была также показана способность БТ ингибировать выделение L-глутамата.

Пресинаптическая блокада экзоцитоза АХ — главный, но не единственный механизм действия БТ. В экспериментальных исследованиях показано наличие у БТ центрального действия. Будучи макромолекулой, БТ не может проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать прямое влияние на ЦНС. Однако проникновение БТ в ЦНС путем ретроградного аксонального транспорта подтверждено определением меченого радиоизотопом токсина в соответствующих сегментах спинного мозга после введения его в икроножную мышцу крысы.

Интраспинальный транспорт токсина доказан последующим его выявлением в контралатеральной половине сегмента. Перемещение токсина может быть результатом пассивной диффузии или его активного транспорта через систему сегментарных вставочных нейронов. Результаты электрофизиологических исследований у больных с краниоцервикальной дистонией позволяют говорить о непрямом действии БТ на функциональное состояние центральных структур. Устранение избыточной проприоцептивной и болевой импульсации из расслабленных в результате инъекции БТ мышц может способствовать перенастройке двигательных зон коры и разрыву порочного круга, поддерживающего дистонический гиперкинез.

Тем не менее, центральный эффект токсина в настоящее время не оценивается исследователями как клинически значимый.
Ботулотоксин типа А (БТ-А) — наиболее активный нейротоксин, считающийся самым сильным из известных человеку ядов. Для того чтобы заблокировать нервно-мышечную передачу в одном синапсе, достаточно всего нескольких сотен его молекул, то есть достаточно всего одной молекулы на каждую зону пресинаптичес-кого выделения медиатора. БТ-А впервые был выделен в относительно очищенной форме в 20-е гг. Позднее предпринимались попытки разработать на его основе бактериологическое оружие, продолжавшиеся до 70-х гг. Несмотря на столь неблаговидные цели, эти исследования позволили разработать технологию получения БТ-А в очищенной кристаллической форме, что и сделало возможным внедрение его в клиническую практику.

- Читать далее "Показания к применению ботулотоксина. Противопоказания к применению ботулотоксина."

Оглавление темы "Возможности нейрохирургии. Ботулотоксин в неврологии.":
1. Экстрапирамидные синдромы при васкулитах. Системные васкулиты и поражение ЦНС.
2. Нейрохирургические методы лечения экстрапирамидных расстройств. Функциональная нейрохирургия.
3. Нейротрансплантация. Перспективы нейротрансплантации при болезни Паркинсона.
4. Нейротрансплантация в России. Отечественная нейротрансплантология в лечении болезни Паркинсона.
5. Нейрохирургическое лечение торсионной дистонии. Лечебные методы нейрохирургии при торсионной дистонии.
6. Дентатотомия при торсионной дистонии. Вмешательства на ядре Кахала при торсионной дистонии.
7. Нейрохирургическое лечение атетоза. Методы нейрохирургии при атетозе.
8. Нейрохирургическое лечение гемибаллизма. Перспективы нейрохирургии.
9. Ботулизм и ботулотоксин в неврологии. Ботулотоксин в лечении экстрапирамидных расстройств.
10. Показания к применению ботулотоксина. Противопоказания к применению ботулотоксина.

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: