Ботулизм как тяжелая пищевая интоксикация с развитием прогрессирующих параличей, был впервые описан немецким врачом J.Kerner в 1817—1822 гг. В своих публикациях Kerner не только подробно охарактеризовал клиническую картину заболевания, но и предположил, что токсин, вызывающий его, обладает способностью блокировать передачу сигналов в нервной системе и может быть использован в терапевтических целях.

Позднее стало известно, что ботулизм представляет собой токсикоинфекцию, а его возбудителем является анаэробная бактерия Clostridium botulinum, которая и продуцирует токсины (ботулотоксины).

К настоящему времени идентифицированы 8 иммунологически различных типов ботулотоксинов (А, В, С1, С2, D, E, F, G), 7 из которых (кроме С2) являются нейротоксинами. Однако только ботулотоксины типов А, В и Е вызывают симптомы ботулизма у людей. Несмотря на антигенные различия, нейротоксины имеют одинаковый молекулярный вес и общую субунитарную структуру.

Ботулотоксин (БТ) состоит из собственно токсина и нетоксичных белков (гемагглютинин, альбумин), выполняющих роль стабилизаторов. Собственно токсин синтезируется в виде единой полипептидной цепи, имеющей относительно низкую активность. Активация токсина происходит под действием протеаз путем частичного расщепления с образованием 2-х цепочечной молекулы, в которой тяжелая цепь (100 кД) соединена дисульфидной связью с легкой цепью (50 кД).

В этом виде молекула токсина способна парализовать нервно-мышечную холинергическую передачу.

Ботулотоксин избирательно действует на холинергические нервные окончания. Локальное внутримышечное или подкожное введение небольшого количества токсина приводит к парциальной функциональной денервации мышцы. Механизм действия БТ заключается в блокаде высвобождения ацетилхолина (АХ) в синаптическую щель, которая осуществляется в несколько этапов. На первом этапе тяжелая цепь БТ связывается с экторецепторами холинергической пресинаптической мембраны, что запускает процесс рецепторно-опосредованного эндоцитоза и транспорта токсина в цитоплазму в составе специального пузырька (второй этап).

После разрыва дисульфидной связи легкая цепь ботулотоксина выходит в цитоплазму и, действуя как цинк-зависимая протеаза, расщепляет белки, осуществляющие экзоцитоз АХ (третий этап). Разные типы токсинов взаимодействуют с различными белками. Так, БТ типа А (БТ-А) расщепляет транспортный белок SNAP-25 (синаптосомно-ассоциированный белок), БТ типа С взаимодействует с синтаксином, токсины типов В, D, F, G — с синаптобревином (везикуло-ассоциированным белком).

Блокада высвобождения АХ токсином предотвращает деполяризацию и сокращение мышцы. Однако она обратима, поскольку химическая денервация мышцы стимулирует рост аксональных коллатералей, который начинается уже в первые 2 дня после введения БТ (четвертый этап). Формирование нового нервно-мышечного соединения (пятый этап) знаменует окончание блокирующего действия токсина. Процесс реиннервации мышцы занимает в среднем 3—4 месяца. БТ действует не только на экстрафузальные мышечные волокна, но и на интрафузальные волокна мышечных веретен, ингибируя влияние на них гамма-мотонейронов.

Хотя ботулотоксин наиболее активен по отношению к нервно-мышечным соединениям, его способность ингибировать холинергическую передачу не ограничивается двигательными нервными окончаниями. БТ блокирует выделение медиатора и в окончаниях пре- и постганглионарных холинергических вегетативных волокон. В исследованиях in vitro была также показана способность БТ ингибировать выделение L-глутамата.

Пресинаптическая блокада экзоцитоза АХ — главный, но не единственный механизм действия БТ. В экспериментальных исследованиях показано наличие у БТ центрального действия. Будучи макромолекулой, БТ не может проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать прямое влияние на ЦНС. Однако проникновение БТ в ЦНС путем ретроградного аксонального транспорта подтверждено определением меченого радиоизотопом токсина в соответствующих сегментах спинного мозга после введения его в икроножную мышцу крысы.

Интраспинальный транспорт токсина доказан последующим его выявлением в контралатеральной половине сегмента. Перемещение токсина может быть результатом пассивной диффузии или его активного транспорта через систему сегментарных вставочных нейронов. Результаты электрофизиологических исследований у больных с краниоцервикальной дистонией позволяют говорить о непрямом действии БТ на функциональное состояние центральных структур. Устранение избыточной проприоцептивной и болевой импульсации из расслабленных в результате инъекции БТ мышц может способствовать перенастройке двигательных зон коры и разрыву порочного круга, поддерживающего дистонический гиперкинез.

Тем не менее, центральный эффект токсина в настоящее время не оценивается исследователями как клинически значимый.
Ботулотоксин типа А (БТ-А) — наиболее активный нейротоксин, считающийся самым сильным из известных человеку ядов. Для того чтобы заблокировать нервно-мышечную передачу в одном синапсе, достаточно всего нескольких сотен его молекул, то есть достаточно всего одной молекулы на каждую зону пресинаптичес-кого выделения медиатора. БТ-А впервые был выделен в относительно очищенной форме в 20-е гг. Позднее предпринимались попытки разработать на его основе бактериологическое оружие, продолжавшиеся до 70-х гг. Несмотря на столь неблаговидные цели, эти исследования позволили разработать технологию получения БТ-А в очищенной кристаллической форме, что и сделало возможным внедрение его в клиническую практику.

- Читать далее "Показания к применению ботулотоксина. Противопоказания к применению ботулотоксина."