Гепатолентикулярная дегенерация впервые была описана C.Wsstphal (1883) и A.Striimpell (1898) и названа «псевдосклерозом» (болезнь Вестфаля—Штрюмпеля) из-за своего клинического сходства с рассеянным склерозом. В 1902 г. В.Кауser, а в 1903 г. B.Fleisher отметили отложение зеленовато-бурого пигмента в роговице у больных с подобной симптоматикой (кольцо Кайзера—Флейшера). В 1912 г. S.A.K.Wilson опубликовал работу, где дал описание клинической и патологоанатомической картины нового заболевания, характеризовавшегося сочетанным поражением печени и мозга, началом в молодом возрасте с дальнейшим прогрессированием ригидности, дисфа-гии, дизартрии, гиперкинезов (ритмичных и аритмичных), психических расстройств при отсутствии признаков поражения пирамидных путей.

Морфологически в представленных им случаях определялись двусторонние изменения чечевицеобразных ядер, а в печени — цирроз. В 1921 г. H.C.Hall объединил прогрессирующую лентикулярную дегенерацию Вильсона и псевдосклероз Вестфаля—Штрюмпеля в одно заболевание — гепатолентикулярную дегенерацию (ГЛД). J.N.Cumings в 1948 г., а также I.H.Scheinberg и D.Gitlin (1952) одновременно с A.G.Bearn и F.Kunkel (1952) выявили нарушения медно-белкового обмена в виде дефицита медьсодержащего синего белка церулоплазмина в плазме, а также повышенного отложения меди в печени, почках, мозговой ткани и гиперэкскреции ее с мочой. С 1956 г. с именем J.M.Walshe связана новая драматическая эра в лечении больных ГЛД. Им был синтезирован из пенициллина новый высокоэффективный тиоловый препарат Д-пеницилламин, обладающий выраженным медегонным действием.

В России учение о гепатолентикулярной дегенерации связано в первую очередь с именем одного из крупнейших отечественных неврологов Н.В.Коновалова и его школы в НИИ неврологии РАМН. Скрупулезное многолетнее изучение клиники и морфологии этого заболевания дали возможность Н.В.Коновалову создать подробную оригинальную классификацию болезни (1948, 1960), а также показать, что патологические изменения в мозге не ограничиваются чечевицеобразными ядрами, а носят диффузный характер («гепато-церебральная дистрофия», по Н.В.Коновалову).

Генетика гепатолентикулярной дегенерации

Гепатолентикулярная дегенерация является моногенным заболеванием с аутосом-но-рецессивной передачей. Доказательством является семейный характер заболевания, манифестирующего у сибсов (братьев-сестер) при клинически здоровых родителях. При наличии в семье нескольких детей часто наблюдаются повторные случаи заболевания.

Как известно, для аутосомно-рецессивных заболеваний характерна повышенная частота кровнородственных браков, что облегчает выщепление гомозигот по патологическому гену. По данным A.G.Bearn (1960), кровнородственные браки в семьях с ГЛД составляют 46,7%, по данным M.Arima и I.Sano (1963) — 25%. Особенно высокой частотой кровнородственных браков отличаются «изоляты» — регионы, в которых в силу географических или других причин ограничена миграция населения. Так, высокая распространенность ГЛД встречается в Италии на о. Сардиния, а также в Японии. На территории бывшего СССР, по данным различных исследователей, процент кровнородственных браков значительно ниже.

Однако, часто наблюдающаяся близость территорий происхождения родителей больных дает основание предполагать эффект единого родоначальника, свидетельствующий о существовании условий, способствующих гомозиготному наследованию мутантного гена. Распространенность ГЛД на территории бывшего СССР варьирует; наибольшая частота наблюдается в западных районах Украины и Белоруссии, примыкающих к восточной Польше, где распространенность также довольно высока. Данные регионы составляют так называемый среднеевропейский полуизолят, характеризующийся относительно мягким течением заболевания. При относительно высокой частоте ГЛД в Башкирии и Татарстане в этих этнических группах преобладают тяжелые формы болезни. Самая низкая частота ГЛД на территории бывшего СССР отмечается на Кавказе.

В 1985 г. ген, ответственный за развитие гепатолентикулярной дегенерации, был картирован на длинном плече 13-й хромосомы. Эти данные были получены впервые при изучении большого израильского изолята, а в дальнейшем были подтверждены и уточнены при изучении других популяций. Картирование гена ГЛД дало возможность разработать методы косвенной ДНК-диагностики болезни, основанные на анализе наследования в семьях патологических родительских хромосом, несущих мутантный ген. В России впервые успешная косвенная ДНК-диагностика ГЛД была проведена отделением нейрогенетики НИИ неврологии РАМН в сотрудничестве с лабораторией ДНК-диагностики ВНМГЦ РАМН в рамках программы «Геном человека» в 1992 г., а также в Санкт-Петербурге.

В 1993 году ген гепатолентикулярной дегенерации был идентифицирован независимыми исследовательскими группами из США и Канады. Было показано, что данный ген (получивший название АТР7В) кодирует синтез медь-транспортирующей АТФ-азы Р-типа. При изучении ряда популяций и этнических групп мира у больных ГЛД было выявлено свыше 100 различных мутаций гена АТР7В, приводящих к развитию болезни. Интересно отметить, что в российских семьях более чем у половины больных ГЛД выявляется одна и та же мутация в 14-м экзоне гена, приводящая к замене в 1069-м положении аминокислоты гистидина на глутамин. Этот факт ждет дальнейшего клинико-генетического анализа.

Выявление мутаций в гене АТР7В позволяет проводить прямую ДНК-диагностику ГЛД, что особенно важно для установления диагноза на пресимпоматической стадии болезни в связи с необходимостью как можно более раннего начала превентивной медь-элиминирующей терапии. Поскольку ген АТР7В характеризуется довольно сложной молекулярной организацией и большим числом различных мутаций, до сегодняшнего времени прямая ДНК-диагностика ГЛД представляет собой весьма трудоемкую задачу. Однако, в конкретных популяциях возможно проведение сравнительно экономного скрининга на носительство характерных для этих популяций наиболее частых мутаций (таких как Hisl069Gln в России), что значительно упрощает молекулярную диагностику ГЛД, включая пресимптоматическое и пренатальное ДНК-тестирование.

- Читать далее "Патоморфология гепатолентикулярной дегенерации. Клиническая картина гепатолентикулярной дегенерации."