Гепатолентикулярная дегенерация - болезнь Вильсона—Коновалова. Причины гепатолентикулярной дегенерации.

Гепатолентикулярная дегенерация впервые была описана C.Wsstphal (1883) и A.Striimpell (1898) и названа «псевдосклерозом» (болезнь Вестфаля—Штрюмпеля) из-за своего клинического сходства с рассеянным склерозом. В 1902 г. В.Кауser, а в 1903 г. B.Fleisher отметили отложение зеленовато-бурого пигмента в роговице у больных с подобной симптоматикой (кольцо Кайзера—Флейшера). В 1912 г. S.A.K.Wilson опубликовал работу, где дал описание клинической и патологоанатомической картины нового заболевания, характеризовавшегося сочетанным поражением печени и мозга, началом в молодом возрасте с дальнейшим прогрессированием ригидности, дисфа-гии, дизартрии, гиперкинезов (ритмичных и аритмичных), психических расстройств при отсутствии признаков поражения пирамидных путей.

Морфологически в представленных им случаях определялись двусторонние изменения чечевицеобразных ядер, а в печени — цирроз. В 1921 г. H.C.Hall объединил прогрессирующую лентикулярную дегенерацию Вильсона и псевдосклероз Вестфаля—Штрюмпеля в одно заболевание — гепатолентикулярную дегенерацию (ГЛД). J.N.Cumings в 1948 г., а также I.H.Scheinberg и D.Gitlin (1952) одновременно с A.G.Bearn и F.Kunkel (1952) выявили нарушения медно-белкового обмена в виде дефицита медьсодержащего синего белка церулоплазмина в плазме, а также повышенного отложения меди в печени, почках, мозговой ткани и гиперэкскреции ее с мочой. С 1956 г. с именем J.M.Walshe связана новая драматическая эра в лечении больных ГЛД. Им был синтезирован из пенициллина новый высокоэффективный тиоловый препарат Д-пеницилламин, обладающий выраженным медегонным действием.

В России учение о гепатолентикулярной дегенерации связано в первую очередь с именем одного из крупнейших отечественных неврологов Н.В.Коновалова и его школы в НИИ неврологии РАМН. Скрупулезное многолетнее изучение клиники и морфологии этого заболевания дали возможность Н.В.Коновалову создать подробную оригинальную классификацию болезни (1948, 1960), а также показать, что патологические изменения в мозге не ограничиваются чечевицеобразными ядрами, а носят диффузный характер («гепато-церебральная дистрофия», по Н.В.Коновалову).

гепатолентикулярная дегенерация

Генетика гепатолентикулярной дегенерации

Гепатолентикулярная дегенерация является моногенным заболеванием с аутосом-но-рецессивной передачей. Доказательством является семейный характер заболевания, манифестирующего у сибсов (братьев-сестер) при клинически здоровых родителях. При наличии в семье нескольких детей часто наблюдаются повторные случаи заболевания.

Как известно, для аутосомно-рецессивных заболеваний характерна повышенная частота кровнородственных браков, что облегчает выщепление гомозигот по патологическому гену. По данным A.G.Bearn (1960), кровнородственные браки в семьях с ГЛД составляют 46,7%, по данным M.Arima и I.Sano (1963) — 25%. Особенно высокой частотой кровнородственных браков отличаются «изоляты» — регионы, в которых в силу географических или других причин ограничена миграция населения. Так, высокая распространенность ГЛД встречается в Италии на о. Сардиния, а также в Японии. На территории бывшего СССР, по данным различных исследователей, процент кровнородственных браков значительно ниже.

Однако, часто наблюдающаяся близость территорий происхождения родителей больных дает основание предполагать эффект единого родоначальника, свидетельствующий о существовании условий, способствующих гомозиготному наследованию мутантного гена. Распространенность ГЛД на территории бывшего СССР варьирует; наибольшая частота наблюдается в западных районах Украины и Белоруссии, примыкающих к восточной Польше, где распространенность также довольно высока. Данные регионы составляют так называемый среднеевропейский полуизолят, характеризующийся относительно мягким течением заболевания. При относительно высокой частоте ГЛД в Башкирии и Татарстане в этих этнических группах преобладают тяжелые формы болезни. Самая низкая частота ГЛД на территории бывшего СССР отмечается на Кавказе.

В 1985 г. ген, ответственный за развитие гепатолентикулярной дегенерации, был картирован на длинном плече 13-й хромосомы. Эти данные были получены впервые при изучении большого израильского изолята, а в дальнейшем были подтверждены и уточнены при изучении других популяций. Картирование гена ГЛД дало возможность разработать методы косвенной ДНК-диагностики болезни, основанные на анализе наследования в семьях патологических родительских хромосом, несущих мутантный ген. В России впервые успешная косвенная ДНК-диагностика ГЛД была проведена отделением нейрогенетики НИИ неврологии РАМН в сотрудничестве с лабораторией ДНК-диагностики ВНМГЦ РАМН в рамках программы «Геном человека» в 1992 г., а также в Санкт-Петербурге.

В 1993 году ген гепатолентикулярной дегенерации был идентифицирован независимыми исследовательскими группами из США и Канады. Было показано, что данный ген (получивший название АТР7В) кодирует синтез медь-транспортирующей АТФ-азы Р-типа. При изучении ряда популяций и этнических групп мира у больных ГЛД было выявлено свыше 100 различных мутаций гена АТР7В, приводящих к развитию болезни. Интересно отметить, что в российских семьях более чем у половины больных ГЛД выявляется одна и та же мутация в 14-м экзоне гена, приводящая к замене в 1069-м положении аминокислоты гистидина на глутамин. Этот факт ждет дальнейшего клинико-генетического анализа.

Выявление мутаций в гене АТР7В позволяет проводить прямую ДНК-диагностику ГЛД, что особенно важно для установления диагноза на пресимпоматической стадии болезни в связи с необходимостью как можно более раннего начала превентивной медь-элиминирующей терапии. Поскольку ген АТР7В характеризуется довольно сложной молекулярной организацией и большим числом различных мутаций, до сегодняшнего времени прямая ДНК-диагностика ГЛД представляет собой весьма трудоемкую задачу. Однако, в конкретных популяциях возможно проведение сравнительно экономного скрининга на носительство характерных для этих популяций наиболее частых мутаций (таких как Hisl069Gln в России), что значительно упрощает молекулярную диагностику ГЛД, включая пресимптоматическое и пренатальное ДНК-тестирование.

- Читать далее "Патоморфология гепатолентикулярной дегенерации. Клиническая картина гепатолентикулярной дегенерации."

Оглавление темы "Болезнь Вильсона-Коновалова. Сосудистый паркинсонизм.":
1. Лобная астазия. Диагностика лобной астазии.
2. Гепатолентикулярная дегенерация - болезнь Вильсона—Коновалова. Причины гепатолентикулярной дегенерации.
3. Патоморфология гепатолентикулярной дегенерации. Клиническая картина гепатолентикулярной дегенерации.
4. Лабораторные методы диагностики гепатолентикулярной дегенерации. Дифференциальный диагноз гепатолентикулярной дегенерации.
5. Лечение гепатолентикулярной дегенерации. Лечение болезни Вильсона-Коновалова.
6. Экстрапирамидные синдромы при сосудистой патологии. Эпидемиология экстрапирамидной патологии при сосудистой недостаточности.
7. Течение сосудистой экстрапирамидной патологии. Сосудистый паркинсонизм.
8. Эпидемиология сосудистого паркинсонизма. Клиника сосудистого паркинсонизма.
9. Симптомы сосудистого паркинсонизма. Проявления сосудистого паркинсонизма.
10. Сосудистый паркинсонизм и болезнь Паркинсона. Отличия сосудистого паркинсонизма от болезни Паркинсона.

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: