Дофаминовая гипотеза синдрома Туретта. Основа дофаминовой теории синдрома Туретта.

Дофаминовая гипотеза увязывает развитие синдрома Туретта с гиперактивностью дофаминергических систем головного мозга. Эта гипотеза в настоящее время может считаться наиболее обоснованной. В главе 20 указывалось на усиление активности основных дофаминергических систем мозга (нигростриарной и (или) мезолим-бической) как на важный фактор патогенеза тиков. Однако до сих пор остается неясным, вызвана ли гиперактивность дофаминергической системы пресинаптической дисфункцией (избыточным выделением дофамина) или постсинаптической дисфункцией (гиперчувствительностью дофаминовых рецепторов).

Более того, в некоторых исследованиях ПЭТ с введением [18Р]-флуородопы и лигандов дофаминовых рецепторов не выявила у больных СТ каких-либо существенных изменений метаболизма дофамина или состояния D2-рецепторов.

Низкое содержание в цереброспинальной жидкости у части больных основного метаболита дофамина — гомованилиновой кислоты, отражающее снижение кругооборота дофамина, свидетельствует в пользу гиперчувствительности дофаминовых рецепторов, которая может быть первичной или компенсаторной (вторичной по отношению к снижению внеклеточной концентрации дофамина). Гипечувствительность может быть связана как с увеличением числа рецепторов, так и с повышением их аффинитета к лиганду. Показано, что назначение галоперидола приводит к нормализации уровня гомованилиновой кислоты, вероятно, за счет блокады нейролептиком пресинаптических ауторецепторов, усиливающей выделение дофамина. В пользу гиперчувствительности дофаминовых рецепторов свидетельствуют также возможность провокации тиков дофаминергическими средствами, а также возникновение так называемых «поздних тиков» после отмены длительно принимавшихся нейролептиков.

Имеются подтверждения этой гипотезы, полученные и с помощью методов функциональной нейровизуализации и постмортальных исследований, которые выявили у части больных увеличение активности D2-рецепторов в хвостатом ядре. В то же время следует учитывать, что наличие гиперчувствительности, в том числе и увеличение численности D2-рецепторов у больных с СТ может быть следствием приема нейролептиков.

синдром туретта

С другой стороны, M.Ernst et al. (1999) с помощью ПЭТ с использованием [18Р]-флуородопы обнаружили повышенное накопление изотопа в левом хвостатом ядре и среднем мозге, коррелирующее с тяжестью заболевания, что свидетельствует в пользу пресинаптитической дисфункции.

Некоторые патоморфологические данные и результаты, полученные с помощью методов функциональной нейровизуализации (ПЭТ с [3Н]-мазиндолом, SPECT с [1231]-бета-С1Т), оценивающих состояние систем обратного захвата медиатора, указывают, что возможной причиной гиперактивности дофаминергических систем может быть относительное увеличение числа пресинаптических дофаминергических терминалей в хвостатом ядре и скорлупе (дофаминергическая гипериннервация стриатума). Однако эти результаты не нашли подтверждения при использовании другого лиганда, оценивающего число пресинаптических пузырьков в катехоламинергических тераминалях.

Возможно, это объясняется тем, что увеличение плотности пресинаптических дофаминергических окончаний наблюдается не во всем стриатуме, а только в его определенной части (например, в вентральном стриатуме).

Противоречивость получаемых результатов может объясняться и тем, что при синдроме Туретта имеет место не столько усиление, сколько изменение паттерна активности дофаминергических нейронов, одной из причин которого может быть дефектность пресинаптической регуляции. В частности показано, что под влиянием амфетамина у больных с СТ происходит более значительное высвобождение дофамина, чем в норме (возможно, вследствие дисфункции пресинаптических терминалей). Предполагают, что дефектность пресинаптической регуляции может зависеть и от дисфункции вставочных стриарных клеток, в том числе нейронов, продуцирующих оксид азота (N0). В норме N0 может модулировать активность нигростриарных нейронов и соответственно характер выделения дофамина в стриатуме, способствуя в нужный момент переключению нейронов с «фазического» режима активности, свойственного деятельному состоянию организма, на «тонический», свойственный состоянию относительного покоя.

Избыточная фазическая активность нигростриарных нейронов с усиленным высвобождением дофамина может нарушать функционирование «стриарного фильтра». Дисфункция нигростриатрных нейронов может также иметь вторичный характер по отношению к нарушению активности тормозных ГАМКергических стриатонигральных путей или возбуждающих глутамергических субталамонигральных путей. Дофаминергическая передача может нарушаться и на уровне «второго посредника» — об этом свидетельствует обнаруженная в одном из постмортальных исследований у больных СТ низкая концентрация цАМФ, опосредующего эффект активации дофаминовых рецепторов (примечательно, что более выраженное снижение содержания цАМФ обнаружено в коре, что может указывать на дисфункцию мезокортикальной системы).

О том, что при синдроме Туретта имеет место не столько повышение, сколько изменение дофаминергической передачи свидетельствуют и случаи развития у больных с СТ болезни Паркинсона; назначение таким больным препаратов леводопы уменьшало симптомы паркинсонизма, но не вызывало усиление тиков. Наконец, нельзя исключить и того, при СТ нет каких-либо специфических изменений самой дофаминергической передачи, однако выделение дофамина может поддерживать патологическое состояние стриар-ных нейронов (например, за счет феноменов долговременной депрессии и потенциации).

Важное значение в развитии синдрома Туретта могут иметь возрастные изменения нигростриарной системы, происходящие в первые 2 десятилетия жизни. Для раннего детского возраста характерна высокая активность тирозингидроксилазы в терминалях нигростриарных нейронов, которая соответствует периоду морфогенеза нигростриарной системы. На первом-втором десятилетии жизни активность тирозингидроксилазы закономерно снижается (вначале более быстро, затем медленнее), стабилизируясь лишь на третьем десятилетии. Таким образом, гипериннервация стриатума, признаки которой обнаружены рядом исследователей, может отражать нарушение процессов нормального созревания нигростриарных путей.

Важное значение может иметь и возрастная динамика числа D2-рецепторов. В первые годы жизни отмечается резкое увеличение численности D2-рецепторов в стриатуме, которое достигает максимума на 2—3 году. Однако во второй половине первого десятилетия и на протяжении второго десятилетия жизни происходит вначале быстрое, а затем более медленное снижение числа этих рецепторов. Значительно более медленными темпами это снижение продолжается и в течение всей последующей жизни. Исследования однояйцевых близнецов с различной выраженностью клинических проявлений СТ показали, что у больных с более тяжелыми проявлениями оказалась выше активность D2-рецепторов в головке хвостатого ядра. Эти результаты могут отражать замедленное снижение численности D2-рецепторов в процессе онтогенеза. Наконец, с возрастом меняется баланс фазической и тонической активности дофаминергических нейронов, что также способно оказывать влияние на развитие СТ.

- Читать далее "Андрогенная гипотеза синдрома Туретта. Дисфункция фронтостриарных кругов при синдроме Туретта."

Оглавление темы "Синдром Туретта.":
1. Вторичные тики. Виды вторичных тиков.
2. Роль ревматизма в развитии тиков. Причины вторичных тиков.
3. Тики при психических заболеваниях. Психогенные тики.
4. Синдром Туретта. История синдрома Туретта.
5. Эпидемиология синдрома Туретта. Этиология синдрома Туретта.
6. Генетические факторы синдрома Туретта. Роль перинатальной патологии при синдроме Туретта.
7. Роль иммунных механизмов при синдроме Туретта. Дизонтогенетическая гипотеза синдрома Туретта.
8. Дофаминовая гипотеза синдрома Туретта. Основа дофаминовой теории синдрома Туретта.
9. Андрогенная гипотеза синдрома Туретта. Дисфункция фронтостриарных кругов при синдроме Туретта.
10. Нейромедиаторные системы при синдроме Туретта. Выявленные изменения при синдроме Туретта.

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: