Миастения. Механизмы развития миастении

Миастения. Механизмы развития миастении

Для возникновения мышечного сокращения необходимо, чтобы электрический импульс по терминали аксона мотонейрона, расположенного в передних рогах спинного мозга, достиг так называемого нервно-мышечного окончания — синаптического контакта нерва и поперечно-полосатой мышцы. В результате деполяризации пресинаптической мембраны кванты ацетилхолина высвобождаются в синаптическую щель и взаимодействуют с рецепторами постсинаптической мембраны. Активация рецепторов приводит к высвобождению ионов кальция, активации АТФазы и мышечному сокращению.

Миастения является аутоиммунным заболеванием, характеризующимся мышечной слабостью и патологической утомляемостью, обусловленных нарушением нервно-мышечной проводимости в результате образования антител к рецепторам ацетил-холина (АХР).

Вилочковая железа, несомненно, играет важную роль в патогенезе миастении. Свыше 50% телец Гассаля при миастении подвергаются кистозной трансформации, которая затрагивает крупные, средние и мелкие тельца. Они имеют признаки секреторной активности с выделением секрета через прилежащие лимфатические капилляры. Появляются внутриклеточные вакуоли, кисты, переполненные секретом, который можно выявить с помощью ШИК-реакции. ШИК-положительное вещество также обнаруживается в миоидных элементах и гипертрофированных клетках эпителиальных тяжей.

При миастении в вилочковой железе происходит секреция муцина, имеющего вид электронноплотного аморфного материала. Это явление характерно для эмбрионального тимуса, встречается при ревматическом процессе, но не определяется у взрослых в норме. Иммунолюминесцентным методом в центральной части медуллярного слоя долек обнаружены крупные или средней величины, комковатые или гранулярные внутриклеточные отложения IgG. Количество IgG в них, как правило, коррелирует с числом герминативных центров в дольке. Отмечено свечение цитоплазмы миоидных клеток после обработки срезов вилочковой железы сыворотками больных миастенией. IgM выявляют в виде островков в кортикомедуллярной зоне.

В культуре тимусной ткани при миастении выявлены миоидные клетки с ацетилхолиновыми рецепторами (ХР). У больных миастенией имеется высокая концентрация антител к эпителиальным и лимфоидным клеткам, клеткам телец Гассаля вилочковой железы. Часто число телец Гассаля снижено. По-видимому, при миастении вилочковая железа является одной из мишеней аутоиммунного процесса. При миастении выявлены нарушения распределения популяций и субпопуляций лимфоцитов в вилочковой железе. Отмечено увеличение количества В-лимфоцитов в разной стадии трансформации.

У больных миастенией снижено количество супрессорных Т-лимфоцитов периферической крови, что может способствовать формированию аутоантител. Уменьшено суммарное число периферических Т-клеток. Соотношение CD4+/CD8+ клеток, выделенных из вилочковой железы больных миастенией, значительно увеличено. В гиперплазированном тимусе повышено количество CD44+ и CD23+. Уровень CD23+ в сыворотке у больных выше до тимэктомии (ТЭ), чем после ТЭ и выше, чем у здоровых индивидуумов. Клетки вилочковой железы вырабатывают АХР. Тимоциты больных, не получивших кортикостероидные препараты, секретируют больше этих антител, чем у больных, получавших иммуносупрессивную терапию.

Тимус обладает эндокринной активностью. Его гормоны поддерживают на необходимом уровне функциональную активность Т-клеток. Основные гормоны тимуса — это тимулин, а1-тимозин и тимопоэтин. Тимулин — это цинксодержащий гормон. После ТЭ концентрации тимулина и цинка снижаются. Иммуносупрессивная терапия не влияет на уровень этого гормона в сыворотке крови. Тимулин синтезируется только в вилочковой железе, а а1-тимозин и тимопоэтин образуется также вне тимуса. Титр а1-тимозина не уменьшается после ТЭ, однако снижается при злокачественной тимоме. Содержание сывороточного а1-тимозина при миастении с тимомой обратно пропорционально уровню аутоантител к антигенам цитоплазмы клеток эндотелиального ретикулума тимуса.

Одним из гормонов, имеющим непосредственное отношение к миастении, считают тимопоэтин. Он эффективно связывается с ХР, принимает участие в нервно-мышечной передаче и в ранней дифферепцировке Т-лимфоцитов.

После тимэктомии улучшение состояния отмечают в 50-80% случаев, причем у больных миастенией с тимомой примерно в 30%, у больных без тимомы — в 70%. При гистологическом исследовании тимуса у половины больных выявляют гиперплазию, тимому — в 20%, инволютивные изменения — в 5%, кисты — в 1%, отсутствие изменений — 20%, в 4% — другие нарушения.

Неопухолевые изменения — гиперплазия тимуса, или тимит, имеется у 60% больных, в основном до 40 лет. У детей гиперплазию вилочковой железы отмечают в половине случаев, у остальных больных выявляют нормальные размеры железистых долек или их инволюцию. В 50% гиперплазию тимуса наблюдают при нормальных размерах вилочковой железы в тех случаях, когда исследование проводят с помощью РКТ. Более информативна МРТ. Неоиухолевые изменения вилочковой железы представляют собой гиперпластическую иммунную реакцию в виде появления лимфоидных фолликулов с зародышевыми центрами, увеличения числа лимфоидных элементов в мозговом слое, мелкоочаговой плазмоцитарной инфильтрации на периферии дольки. Плазматические клетки в гиперплазированном тимусе секретируют АХР. Уровень этих антител снижается после ТЭ. В зависимости от степени выраженности иммунной реакции выделяют 3 степени поражения вилочковой железы:
• I степень — единичные лимфоидные фолликулы или их отсутствие;
• II степень — развитие лимфоидных фолликулов в каждой дольке вилочковой железы;
• III степень — резкое поражение вилочковой железы: в каждой дольке содержится 3-20 лимфоидных фолликулов.

Взрослые больные миастенией имеют выраженную гиперпластическую реакцию III степени примерно в 25%, дети — в подавляющем большинстве случаев. Миоидные клетки в мозговом слое тимуса экспрессируют ХР, но эти клетки находят и у здоровых людей, а не только у больных миастенией. Тем не менее предполагают, что имеется первичная сенсибилизация тимуса к ХР. Тимомы при миастении гистологически представляют собой лимфоэпителиомы, реже выявляют другие опухоли. Некоторые виды тимом содержат также зародышевые фолликулы. Лимфоэпителиальные тимомы могут стать локально инвазивными, они могут рецидивировать и озлокачествляться. У таких больных тимические лимфоциты обычно не секретируют АХР, их определяют только в 10% случаев. У пожилых больных в тимусе могут быть выявлены только возрастные изменения. Эти больные хорошо реагируют на иммунносупрессивную терапию.

Таким образом, вилочковая железа играет несомненную роль в патогенезе миастении. Участие тимуса в аутоиммунном процессе при миастении подтверждают следующие данные:
• высокая частота гистопатологии тимуса при миастении, включая увеличение числа лимфоидных фолликулов в мозговом слое, часто с зародышевыми центрами, увеличение числа В-лимфоцитов;
• наличие в нормальном тимусе по крайней мере двух маркеров элементов скелетных мышц: никотиновых ХР и миоидных антигенов, реагирующих с антителами к скелетной мускулатуре;
• клиническое улучшение после ТЭ у многих больных.

Автор - Татьяна Петрова.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Распространенность миастении. Аутоантитела при миастении"

Оглавление темы "Миастения":