Нарушения синтеза андрогенов - причины, диагностика

Нарушения биосинтеза андрогенов характеризуются тем, что яички дифференцируются и продуцируют антимюллеров гормон, однако образования андрогенов не происходит. Наружные половые органы сформированы по женскому типу или имеют двойственное строение, но внутренние производные мюллерова протока отсутствуют.

Если снижен уровень тестостерона или его метаболитов, то это заставляет думать о недостаточности ферментов. У детей определить снижение не всегда просто, поскольку и в норме фоновый уровень тестостерона у них невысок, в связи с чем для установления диагноза рекомендуется проведение теста со стимуляцией человеческим хорионическим гонадотропином (ХГ). Схема биосинтеза андрогенов представлена на рисунке.

Дефицит 3-b-гидроксистероиддегидрогеназы (ГСД), 17-b-ГСД, 17-a-гидроксилазы/17,20-лиазы или нарушения в системе ферментов, участвующих в превращении холестерина в прегненолон (врожденная липоидная гиперплазия надпочечников), могут привести к неполной маскулинизации.

Предполагалось, что врожденная липоидная гиперплазия надпочечников обусловлена дефектом в системе ферментов, отщепляющих боковые цепи холестерина на пути его превращения в прегненолон, т.е. 20-а-гидролазы, 20,22-десмолазы или 22-сс-гидроксилазы. Однако недавно были обнаружены мутации в гене, кодирующем белок StAR (англ. steroidogenic acute regulatory protein — белок быстрой регуляции стероидогенеза), который, по-видимому, участвует в транспорте холестерина от наружной к внутренней мембране митохондрий [Tee et al.]. Вероятно, мутации в гене StAR являются главной причиной возникновения этого заболевания.

Половые органы у пациентов данной категории сформированы по женскому типу или имеют двойственное строение. У больных обнаруживаются тяжелые симптомы потери соли. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, описаны уже более 30 случаев этой патологии, хотя большинство больных погибли в детском возрасте в результате надпочечникового криза.

У одной пациентки, с которой мне недавно пришлось иметь дело, диагноз заболевания был поставлен на основании того, что предыдущий ребенок в этой семье умер в неонатальном периоде и при аутопсии была обнаружена липоидная гиперплазия надпочечников (в них содержались ксантомные клетки, имеющие пенистый вид и заполненные холестерином). Девочку, о которой идет речь, тщательно наблюдали после рождения, и когда появились симптомы потери соли, было назначено эффективное лечение кортикостероидами. К сожалению, на этой стадии заболевания хромосомный анализ не производили и генетический пол девочки определен не был.

биосинтез тестостерона

Лишь после того как обнаружилось нарушение полового созревания, было установлено, что она имеет кариотип 46XY. Столь неожиданное открытие привело к возникновению у подростка серьезных психологических проблем.

Другим аутосомно-рецессивным расстройством является дефицит 3-b-ГСД, который может привести к гипоспадии или формированию половых органов двойственного строения у лиц генетического мужского пола. Заболевание имеет две формы: с потерей соли и без потери соли. Были клонированы гены изоферментов типа I и типа II, и у ряда пациентов обнаружены мутации в гене 3-b-ГСД типа II [Tajima et al.].

Р450С17 представляет собой особый фермент, опосредующий активность и 17-a-гидроксилазы, и 17,20-лиазы. Обзор соответствующих данных опубликован Yanase и соавт.. Дефицит этого фермента у мужчин обычно проявляется в развитии половых органов двойственного строения, однако в тяжелых случаях недостаточности могут формироваться наружные половые органы женского типа.

Ко времени полового созревания наиболее типичным признаком может быть гинекомастия. Чаще всего у мужчин наблюдается нормальное кровяное давление, хотя оно бывает повышенным вследствие избыточной продукции кортикостерона. Дефект наследуется по аутосомно-рецессивному типу, клонирован соответствующий ген. Сведений о способах пренатальной диагностики в литературе нет.

Дефицит 17-b-ГСД является наиболее частой причиной нарушения биосинтеза тестостерона и распознается по возрастанию уровня андростендиона (или по увеличению соотношения андростендион: тестостерон). Дефект наследуется как аутосомно-рецессивный признак. Фермент катализирует превращение андростендиона в тестостерон в яичках, хотя эта реакция обратима и в экстрагонадных тканях тестостерон может превращаться в андростендион.

Изофермент 17-b-ГСДЗ катализирует процесс в яичках, и кодирующий его ген картирован в области 9q22. У женщин с кариотипом 46XY обнаружены мутации этого гена [Geissler et al.]. Наружные половые органы при рождении обычно женского типа, однако могут иметь слабые или умеренно выраженные признаки двойственности строения. В случае наличия при рождении фенотипически женских половых органов о заболевании можно думать, если пальпируются гонады. Внутренние структуры вольфова протока развиваются нормально, тогда как производные мюллерова протока отсутствуют.

Чаще диагноз удается поставить лишь в период наступления половой зрелости: не появляются менструации, внешний облик пациента приобретает мужские черты, развиваются вторичные мужские половые признаки, хотя у некоторых пациентов имеется гинекомастия. В отдельных случаях половое развитие вначале идет по женскому типу и лишь затем наступает маскулинизация. Пластическая хирургия наружных половых органов может дать хорошие косметические и функциональные результаты, однако бесплодие при данном заболевании неизбежно.

Остается непонятным, почему у этих пациентов в отсутствие тестостерона in Шею развиваются вольфовы протоки. Одной из причин может быть вирилизация вольфовых протоков под влиянием самого андростендиона; кроме того, возможно, что андростендион превращается в тестостерон в плаценте, где высок уровень экспрессии изофермента 17-b-ГСД2. Неясно также, почему вирилизация происходит по достижении пубертатного периода. Согласно одной из гипотез, при высоком уровне циркулирующего андростендиона может происходить его трансформация в тестостерон на периферии под влиянием изоферментов 17-b-ГСД1 или 17-b-ГСД2 или же другого, еще не идентифицированного изофермента.

Каковы бы ни были причины наблюдаемых явлений, если диагноз установлен до наступления половой зрелости, яички можно удалить для предотвращения вирилизации.

- Рекомендуем вам следующую статью "Синдром полной нечувствительности к андрогенам - причины, диагностика"

Оглавление темы "Инверсия пола при 46XY кариотипе":
  1. Хромосомные аномалии при XY реверсии пола
  2. Генетические синдромы с XY реверсией пола
  3. Причины недостаточности дифференцировки яичек - 46XY инверсии пола
  4. Дисгенезия гонад, XY тип (синдром Сваера) - причины, диагностика
  5. Аномалии яичек - причины, диагностика
  6. Нарушения синтеза андрогенов - причины, диагностика
  7. Синдром полной нечувствительности к андрогенам - причины, диагностика
  8. Синдром частичной нечувствительности к андрогенам (СЧНА) - причины, диагностика
  9. Дефицит 5-а-редуктазы - причины, диагностика
  10. Диагностика типа XY инверсии пола

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: