Кломифен для стимуляции яичников. Механизм действия
Более 40 лет кломифена цитрат был самым популярным препаратом, принимаемым внутрь для индукции овуляции. С начала 1960-х годов результаты лечения кломифена цитратом практически не изменились, несмотря на появление современных иммунологических тестов на стероидные гормоны, усовершенствование технологий УЗИ для мониторинга цикла и появление в продаже тестов на определение овуляции, позволяющих точно идентифицировать выброс ЛГ в середине цикла.
Интересно отметить, что кломифена цитрат относится к препаратам категории X риска для беременности. Опыты на крысах и мышах показали, что увеличение дозы препарата приводит к повышению смертности и появлению некоторых типов пороков развития. Это особенно важно, если учитывать сравнительно долгий период полувыведения (от 5 дней до 3 нед, в зависимости от изомера) и способность кломифена цитрата накапливаться в жировой ткани. К счастью, клинический опыт не выявил связи кломифена цитрата с развитием врожденных дефектов.
Химически кломифена цитрат — нестероидный дериваттрифенилэтилена, имеет родственный химический состав с ДЭС и тамоксифеном. Аналогично последнему кломифен можно отнести к СМРЭ, он может проявлять свойства как агонистов, так и антагонистов эстрогенов — в зависимости от содержания эндогенных эстрогенов. Свойства агониста эстрогенов проявляются у него только при крайне низкой концентрации эндогенных эстрогенов. В остальных случаях кломифена цитрат действует главным образом как антиэстроген.
Кломифена цитрат инактивируется в печени и выводится через кишечник. Около 85% принятой дозы элиминируется приблизительно через 6 дней, хотя в следовых количествах он может присутствовать в циркулирующей крови намного дольше. Этот препарат представляет собой рацемическую смесь двух отдельных стереоизомеров, энцикломифена и зукломифена, обладающих различными свойствами. Существуют четкие доказательства того, что энцикломифен — более эффективный антиэстрогенный изомер, именно он отвечает за индуцирующий овуляцию эффект кломифена цитрата.
Концентрация энцикломифена быстро возрастает после введения и уже через несколько дней снижается настолько, что при анализе крови его следов обнаружить не удается. Зукломифен, транс-изомер кломифена цитрата, инактивируется значительно медленнее: этот менее активный изомер обнаруживают в циркулирующей крови спустя более месяца по окончании лечения, он может накапливаться в организме при повторных циклах лечения.
Кломифен связывается с ЭР организма благодаря структурному сходству с эстрогенами. Однако в отличие от натуральных эстрогенов, которые связываются с ЭР лишь на несколько часов, кломифена цитрат связывается с этими рецепторами на длительный период (уже не на часы, а на недели). Такое длительное связывание в итоге снижает концентрацию ЭР, тем самым вмешиваясь в естественный процесс восстановления чувствительности рецепторов.
Антиэстрогенное действие кломифена цитрата на гипоталамус и, возможно, на гипофиз считают основным механизмом стимуляции яичников. Снижение количества ЭР в гипоталамусе затрудняет правильную интерпретацию содержания эстрогенов в циркулирующей крови; концентрация эстрогенов может ошибочно восприниматься как низкая, что ведет к ослаблению эстроген-отрицательной обратной связи, влияющей на синтез ГнРГ гипоталамусом и гонадотропинов (ФСГ и ЛГ) гипофизом.
Принято считать, что главная роль принадлежит гипоталамусу, поскольку выяснилось, что у женщин с нормальной овуляцией лечение кломифена цитратом увеличивает частоту выброса ГнРГ. Однако воздействия на уровне гипофиза также могут иметь определенное значение, поскольку при лечении кломифена цитратом неовулирующих женщин с СПКЯ, у которых частота выброса люлиберина и так аномально высока, увеличивается амплитуда импульса, а не частота.
При лечении кломифена цитратом количество ЛГ и ФСГ повышается, а затем вновь снижается по завершении 5-дневного курса терапии. При успешных циклах лечения один или несколько фолликулов появляются и созревают, что приводит к повышению концентрации эстрогенов, что, в конечном итоге, вызывает выброс ЛГ в середине цикла и овуляцию.
- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Показания для назначения кломифена. Правила приема"
Оглавление темы "Индукция овуляции":- Классификация нарушений овуляции. Индукция
- Кломифен для стимуляции яичников. Механизм действия
- Показания для назначения кломифена. Правила приема
- Контроль лечения кломифеном. Мониторинг
- Результаты лечения кломифеном. Побочные эффекты
- Самопроизвольные аборты при лечении кломифеном
- Антиэстрогенное действие кломифена. Фертильность
- Неудачи лечения кломифена цитратом. Причины
- Лечение метформином нарушений овуляции. Механизмы действия
- Эффективность метформина для индукции овуляции. Альтернатива