Внутрипеченочный холестаз при беременности - течение, прогноз

Болезни, сопровождающиеся желтухой во время беременности, встречаются не очень часто. По данным Haemmerli, 1 случай желтухи приходится на 1500 беременностей. В аспекте статей на сайте представляют интерес те наследственные нарушения, которые приводят к первичной гипербилирубинемии и гепатобилиарной патологии, небезразличной для взаимодействия между матерью и плодом во время беременности. Мы обсудим следующие 6 заболеваний: рецидивирующий внутрипеченочный холестаз беременных, синдромы Дабина — Джонсона, Джилберта и Криглера — Найяра (I и II типов), а также транзиторную семейную гипербилирубинемию новорожденных.

При рецидивирующем внутрипеченочном холестазе беременных у готовящейся стать матерью женщины появляется желтуха, и, по-видимому, повышается риск преждевременных родов. Синдромы Дабина — Джонсона и Джилберта бывают не только у беременных, а о течении их во время беременности мало что известно. Синдромы Криглера — Найяра I и II типов — это нарушения, проявляющиеся тяжелой негемолитической гипербилирубинемией, причем больные с I типом редко доживают до детородного возраста. Наконец, транзиторная гипербилирубинемия новорожденных отличается от предыдущих тем, что нарушение касается ребенка, а не матери.

Это пример того, как биохимические взаимодействия между матерью и ребенком могут продолжаться и в послеродовой период. Интересующемуся читателю рекомендуем обратиться и к другим подробным обзорам на тему о семейных гипербилирубинемиях и желтухах во время беременности [Thorling, Ikonen, Iber, Haemmerli, Arias, Barnes, Holzbach, Miller, Schwartz et al., Schmid, McDonagh, Zimmerman, Javitt, Odell, Childs].

Рецидивирующий внутрипеченочный холестаз беременных — это относительно доброкачественная форма желтухи, наблюдаемая только при беременности или пользовании противозачаточными пилюлями. У большинства женщин бывают зуд и легкая желтушность, обесцвеченный кал и темная моча. Желтуха обычно становится заметной в течение 1—2 нед после появления зуда, но иногда позднее. Симптомы сохраняются до конца беременности.

Внутрипеченочный холестаз при беременности встречается с частотой 1:2000 — 1:8000 [Haemmerli], т. е. на его долю приходится около 1/5 всех случаев желтухи у матери [Sherlock]. Патология впервые описана в скандинавской и чилийской популяциях, но встречается также в Северной Америке, Европе и Австралии. В аспекте обсуждаемой проблемы рецидивирующий внутрипеченочный холестаз беременных представляет интерес, поскольку:
1) он проявляется клинически только во время беременности;
2) имеются основания полагать, что он не совсем безразличен для новорожденного;
3) семейные факторы, по-видимому, играют определенную роль в его этиологии.

В период наличия клинических симптомов у женщин повышены уровни щелочной фосфатазы и конъюгированного билирубина в сыворотке крови. Эти биохимические показатели холестаза подтверждаются и повышением активности сыворотки 5'-нуклеотидазы и y-глутамилтранспептидазы. Согласно имеющимся сообщениям, активность сывороточных трансаминаз повышена умеренно. Кроме того, увеличена концентрация холестерина и удлинено протромбиновое время [Haemmerli, Sherlock]. Появление зуда связано, вероятно, с нарастанием содержания в сыворотке крови желчных кислот [Laatikainen, Ikonen].

По данным Laatikainen и Ikonen, активность сывороточных трансаминаз и концентрация холиевой кислоты (основная желчная кислота) не являются самыми чувствительными тестами на нарушение функции печени у беременных женщин с зудом. В последнем триместре беременности у больных женщин в большей мере затруднен переход бромсульфалеина (БСФ) в канальцы, чем у здоровых беременных [Sherlock]. При внешнем осмотре печень имеет нормальные размеры, форму, консистенцию и цвет. Под световым и электронным микроскопом печень выглядит так же, как при других формах внутрипеченочного холестаза. Стойкое поражение печени отсутствует, но повышена частота образования желчных камней [Haemmerli].

Поскольку многие женщины с рецидивирующей внутрипеченочной желтухой беременных страдали изолированным зудом при одной из предыдущих беременностей или в период приема противозачаточных препаратов, многие исследователи считают, что зуд беременных, возможно, вообще является легкой формой внутрипеченочного холестаза. Кроме того, известны случаи, когда родственницы больных женщин испытывали только зуд при беременности или приеме противозачаточных препаратов.

При зуде беременных уровень суммарного билирубина в сыворотке крови нормальный, но при этом может быть небольшое относительное увеличение содержания прямого билирубина. Сдвиги других лабораторных показателей, характерные для внутрипеченочного холестаза беременных, могут быть выражены незначительно [Haemmerli]. Изредка у больных, предрасположенных к внутрипеченочному холестазу беременных, отмечают аналогичные, но менее выраженные клинические признаки транзиторного генерализованного зуда во время менструаций [Holzbach].

Метаболизм желчных кислот

Симптомы внутрипеченочного холестаза беременных как такового бывают и при приеме противозачаточных препаратов, причем и у женщин, ранее проявлявших патологические признаки во время беременности, и у тех, у кого их раньше не было [Boake et al., Haemmerli, Thulin, Nermark, Drill].
Orellana-Alcalde и Dominguez по поводу этой взаимосвязи приходят к следующим выводам:
1) принимаемые внутрь противозачаточные препараты являются С17 алкилзамещенными соединениями, а согласно имеющимся сообщениям, другие соединения этой группы способны индуцировать холестатическую желтуху;
2) сообщений о повышенной частоте внутрипеченочного холестаза среди соответствующих по возрасту женщин, не принимающих противозачаточные препараты, и мужчин не поступало;
3) во всех случаях с прекращением приема препаратов исчезали симптомы;
4) при возобновлении приема препарата и желтуха, и лабораторные нарушения появляются вновь.
Клинические, биохимические и микроскопические данные сходны с теми, которые получают при внутрипеченочном холестазе беременных.
5) некоторые пациенты лечат холестаз народными методами, сообщают о струя кабарги купить которую решили после беременности. Есть сообщения об эффективности подобных препаратов, но проведенных клинических исследований до сих пор на русском языке не представлено.

Этиология рецидивирующего внутрипеченочного холестаза беременных не выяснена. Возможно, она связана с необычной реакцией на естественный стероид или с продукцией какого-то другого, неизвестного [Sherlock]. Drill предполагает наличие метаболического дефекта, в результате которого печень не может экскретировать билирубин с нормальной скоростью в условиях повышенной секреции эстрогенов и прогестогенов при беременности или при приеме противозачаточных препаратов. Множество данных указывают на эстрогенные стероиды как на патогенетические факторы, тогда как прогестогены не оказывают подобного действия [Haemmerli].

В дополнение к вышеприведенным аргументам можно добавить следующее. Отмечено, что лишь изредка нарушение у женщин развивается в ранней менопаузе, непосредственно перед необычно задержанным менструальным периодом, т. е. тогда, когда уровень эндогенных эстрогенов может быть особенно высоким [Haemmerli]. Эксперименты на животных также показали постоянное уменьшение под влиянием эстрогенов максимальной способности экскретировать и желчные кислоты, и конъюгированный билирубин [Javitt].

Известно, что у беременных женщин с внутрипеченочным холестазом продукция эстрогенов не увеличена. В то же время экскреция эстрогенов с желчью снижается и нарушаются нормальный кишечно-печеночный кругооборот и метаболизм эстрогена [Haemmerli].

Имеющиеся данные позволяют предполагать генетическую основу рецидивирующего внутрипеченочного холестаза беременных, но не могут служить исчерпывающим доказательством. Много раз сообщалось о парах сестры и мать — дочь, страдающих этим нарушением в разных формах — во время беременности или приема противозачаточных препаратов [например, Fast, Roulstone, Holbach, Sanders, Somayaji et al., Furhoff, Hellstrom, обзор Haemmerli, Spitaels, Noshel]. В больших подборках обнаруживали и высокую [Furhoff, Hellstrom, Dalen, Westerholm] и низкую [Svanborg, Ohlsson] семейную концентрацию.

Reyes и сотр. описали большую родословную, в которой 10 из 32 несколько раз рожавших женщин страдали рецидивирующим идиопатическим холестазом беременных. Предрасположение как будто бы передавалось лицами обоего пола. В этой семье высокой оказалась также частота холелитиаза. Разные ветви семьи имели разные жизненные уклады, поэтому не исключено, что экзогенные средовые факторы, кроме приема стероидных препаратов, не играют существенной роли в появлении обсуждаемого нарушения. Поскольку как в этой, так и в других родословных, отмечены случаи и вертикальной (пары мать — дочь) и горизонтальной (сестры) агрегации, тип наследования остается неясным. Возможно, нарушение гетерогенно пли наследственное предрасположение может быть обусловлено мутантными аллелями не одного, а нескольких локусов. Еще одним подтверждением наследственной основы служит тот факт, что болезнь чаще всего встречается в определенных популяциях, особенно в Чили и Скандинавии [Haemmerli, Reyes et al.].

Отмечена и семейственность внутрипеченочного холестаза в результате применения половых стероидов. Dalen и Westerholm проанализировали случаи нарушения функции печени у сестер и матерей женщин, у которых под влиянием противозачаточных препаратов развивалась желтуха. Контролем служили принимающие эти препараты женщин, у которых не было желтухи. Частота зуда при беременности и приеме противозачаточных препаратов среди сестер женщин с желтухой оказалась выше, чем в контроле. Кроме того, с более высокой вероятностью, чем в контроле, встречался зуд беременных у матерей больных женщин. Авторы обнаружили, что симптомы холецистита и последующая холецистэктомия были чаще у сестер больных, чем у сестер женщин из контрольной группы. Оказалось также, что желтуха вследствие приема противозачаточных препаратов наиболее распространена географически там, где самая высокая частота рецидивирующего холестаза беременных [Orellana-Alcalde, Dominguez, Perez, Gorodisch].

Печень и желчные протоки

По мнению De Pagter и сотр., внутрипеченочный холестаз беременных является частым проявлением более генерализованной патологии — семейного, доброкачественного рецидивирующего внутрипеченочного холестаза, бывающего и в отсутствие беременности. Tygstrup и Jensen предложили диагностировать семейный доброкачественный внутрипеченочный хо-лестаз на основе следующих критериев:
1) эпизоды выраженной желтушности с тяжелым зудом и биохимическими признаками холестаза;
2) в биоптате печени желчные пробки;
3) нормальные внутрипеченочные и внепеченочные желчные протоки при прямой холангиографии;
4) отсутствие действия факторов, которые могут быть причиной желтухи (препараты, беременность);
5) бессимптомные периоды длительностью по нескольку месяцев в год.

Эпидозы желтухи при этом заболевании характеризуются преджелтушной фазой, продолжительностью 2—4 нед, когда больные жалуются на недомогание, отсутствие аппетита и зуд, вначале только по ночам; за ней следует желтушная фаза — нарастающая желтуха без болей и повышения температуры.

Взаимосвязь между внутрипеченочным холестазом беременных, желтухой в результате приема противозачаточных препаратов и семейным, доброкачественным внутрипеченочным холестазом стала предметом семейного исследования, выполненного De Pagter и сотр.. В этой семье было 3, а возможно, и 4, представителя из двух поколений с доброкачественным, рецидивирующим внутрипеченочным холестазом. У 9 других представителей были зуд и (или) желтуха во время беременности. Еще 2 женщины испытывали зуд при пользовании противозачаточными пилюлями. В литературе, опубликованной до 1976 г., De Pagter и сотр. нашли сообщения о 57 больных доброкачественным, рецидивирующим внутрипеченочным холестазом; 37 из них были мужского пола, что свидетельствует против гипотезы о роли эстрогенов как единственного этиологического фактора. Других подобных смешанных родословных не описывали.

Генетика доброкачественного, рецидивирующего внутрипеченочного холестаза как такового не изучена [McKusick]. Имеется также предположение о том, что внутрипеченочный холестаз беременных может возникать, когда женщины гетерозиготны по аллелю, который в гомозиготном состоянии вызывает летальный холестаз, или болезнь Байлера [McKusick, Clayton]. Известны случаи, когда матери пациентов с болезнью Байлера страдали во время беременности сильным зудом. Однако этим исчерпываются подтверждающие данные.

Неясно, и как влияет эта патология на плод. Многие исследователи пишут, что она доброкачественна и для матери, и для ребенка, но что частым осложнением являются преждевременные роды. Случаи повреждения плода и мертворождения бывают, по-видимому, не чаще, чем обычно [Svanborg, Ohlsson, Amelung, Deupmann, Moore, Haemmerli, Wyss, Fast, Roulson, Furhoff, Haemmerli, Reid et al., Mistra et al.]. Тенденция к преждевременным родам как будто бы является особенностью женщины, а не определяется тяжестью нарушения [Haemmerli].

Но несмотря на множество данных, свидетельствующих об обратном, время от времени появляются публикации отдельных случаев и выборок, которые указывают на возможность несколько повышенного акушерского риска для плода, вероятно, связанного с недоношенностью. Например, McAllister и Waddell описали 3 беременности у женщин с рецидивирующим внутрипеченочным холестазом беременных. Все 3 беременности закончились патологически: одна — преждевременными родами, другая— самопроизвольным выкидышем в I триместре и третья — преждевременными родами, причем ребенок умер от острого перитонита. Взаимосвязь между неблагоприятным акушерским анамнезом и рецидивирующей желтухой во время беременности не ясна.

Самым убедительным свидетельством небезраличия для плода внутрипеченочного холестаза служит сообщение Reid и сотр.. На 56 беременностей пришлись 5 случаев внутриутробной гибели и I случай смерти в период новорожденности, а еще в 6 случаях пришлось прибегнуть к срочному родоразрешению в связи с внутриутробной асфиксией. В этой группе риск для плода не зависел от выраженности объективных показателей холестаза. Исследовав катамнестически детей, включенных в работу Thorling, Furhoff обнаружил, что дети матерей с рецидивирующей желтухой беременных, у которых зуд и (или) желтушность сохранялись до самых родов, отличаются более низкой массой тела при рождении и повышенной вероятностью окрашенности меконием амниотической жидкости. Laatikainen и Ikonen наблюдали такие признаки страдания плода, как изменение частоты или ритма сердцебиения, окрашивание плодных вод меконием. Более, чем при 1/3 беременностей, осложненных холестазом, авторы отметили также учащение по сравнению с контролем асфиксии или угрожающей асфиксии. По мнению авторов, нарушение метаболизма желчи и окрашивание меконием плодных вод опосредованы повышенной частотой асфиксии плода. Другие исследователи отмечали более высокую частоту при таких беременностях острых, интенсивных сокращений матки, которые укорачивали продолжительность родов, создавая тем самым угрозу для плода [Poszkowski, Pisarek-Miedzinska]. В этой выборке только у 3 из 12 повторно рожавших женщин был в анамнезе зуд при беременности.

Если при беременностях, осложняющихся рецидивирующим внутрипеченочным холестазом беременных, действительно повышена частота недонашивания, то что является непосредственной причиной или причинами? По мнению Haemmerli, преждевременность родов и внутрипеченочный холестаз обусловлены одним и тем же метаболическим нарушением. Как известно, холестаз у матери приводит к повышению концентрации сульфатированных и несульфатированных желчных кислот в кровотоке плода [Laatikainen et al.]. По-видимому, от матери к плоду имеет место перепад уровня этих желчных кислот [Laatikainen]. В амниотической жидкости беременных с внутрипеченочным холестазом содержание первичных желчных кислот выше, чем в контроле и у женщин с диабетом или токсикозом [Heikkinen et al.].

Предстоит выяснить, попадают ли желчные кислоты в амниотическую жидкость путем диффузии через пупочный канатик или плацентарные оболочки, либо через кровоток плода и, следовательно, его мочу и меконий. По данным Laatikainen, признаки страдания плода в период беременности и родов чаще бывают в тех случаях, когда в плазме пуповинной крови повышен уровень желчных кислот. В небольшой выборке беременностей, осложненных внутрипеченочном холестазом, Heikkinen и сотр. не обнаружили корреляции между состоянием новорожденного и концентрацией желчных кислот в амниотической жидкости. Клиническое значение повышенного содержания желчных кислот как показателя желтухи у матери и возможного страдания плода предстоит оценивать [см. также Laatikainen, Ikonen, Laatikainen et al.].

Повышенная концентрация желчных кислот может стимулировать перистальтику кишечника плода и, таким образом, быть причиной повышенной частоты окраски меконием плодных вод при беременностях, протекающих с увеличенным содержанием желчных кислот в сыворотке крови матери [Laatikainen, Ikonen].

В основе наблюдаемого повышения частоты недоношенности может лежать иной фактор. Отмечено, что внутрипеченочный холестаз у матери изменяет фетоплацентарный метаболизм стероидов. Некоторые из этих сдвигов можно рассматривать как вторичные по отношению к изменению метаболизма стероидов в организме женщины, но другие предположительно обусловлены «токсическим» влиянием холестаза у матери на метаболизм стероидов у плода, в частности нарушение 16(а)-гидроксилирование [Laatikainen et al.]. Отмечена отрицательная корреляция между уровнем желчных кислот у плода и концентрацией 16-окисленных стероид сульфатов, которые являются важными предшественниками эстриола, продуцируемого плодом. Возможно, в этом и кроется причинно-следственная взаимосвязь между повышенным содержанием желчных кислот и нарушенным метаболизмом стероидов, которая приводит к преждевременным родам [Laatikainen].

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Синдром Дабина—Джонсона при беременности - течение, прогноз"

Оглавление темы "Болезни желудочно-кишечного тракта при беременности":
  1. Пептическая язва при беременности - течение, прогноз
  2. Пилоростеноз при беременности - течение, прогноз
  3. Целиакия при беременности - течение, прогноз
  4. Воспалительные заболевания кишечника при беременности - течение, прогноз
  5. Желчнокаменная болезнь при беременности - течение, прогноз
  6. Внутрипеченочный холестаз при беременности - течение, прогноз
  7. Синдром Дабина—Джонсона при беременности - течение, прогноз
  8. Синдром Джилберта (гипербилирубинемии I) при беременности - течение, прогноз
  9. Синдром Криглера-Найяра при беременности - течение, прогноз
  10. Транзиторная семейная гипербилирубинемия новорожденных - течение, прогноз

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: