Варианты галактоземии и их причины

Типичная (классическая) галактоземии наследуется по аутосомпо-рецессивному типу (Shih и соавт., Segal). Такой же тип наследования предполагается для вариантов галактоземии— Дюарте и негритянского типа (Beutler и соавт.).

Частота галактоземии указывается в ряде сообщений, однако приводимые в литературе данные подвержены значительным колебаниям от 1 : 18 000 до 1 : 187 000 (Shih и соавт.). Данные новейшей литературы свидетельствуют о том, что типичные формы галактоземии и ее варианты встречаются не менее часто, чем наследственные аномалии аминокислотного обмена. Е. Ф. Давиденкова и И. С. Либерман указывают, что галактоземии по частоте занимает второе место после фенилкетонурии.

Частота гетерозиготного носитольства гена классической галактоземии составляет 0,9—1,25%, варианта Дюарта — от 8 до 13% (Beutler и соавт.). Mellmann и соавт. установили, что частота нормального аллеля Gt+ в популяции равна 0,955, гена Дюарте Gtd — 0,04, гена галактоземии Gtg — 0,005.

В эритроцитах гомозигот по классической галактоземии активность галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы почти не определяется, а у гетерозигот составляет 50% нормы. У гомозигот по варианту Дюарте активность фермента составляет 50% нормы, у гетерозигот — 75%. Известны состояния двойной гетерозиготности по гену классической галактоземии и по гену варианта Дюарте (Gitzelmann и соавт.).

Фенотипы галактоземии

Гемолизаты, полученные от гомозигот по варианту Дюарте. имеющие около половины нормальной активности галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы, при электрофорезе в крахмальном геле выявляют одну полосу фермента, отличающегося от нормального фермента большей подвижностью (Donnell).

При обследовании 105 000 новорожденных Kelly и соавт. выявили 15 детей с недостаточностью галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы, причем все они были клинически здоровыми, и лишь нескольким из них была назначена диета с исключением лактозы. При изучении изоферментов галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы путем электрофореза в крахмальном геле было выявлено 5 фенотипов.

С помощью электрофоретических методов был обнаружен новый лос-анджелесский вариант фермента (Bergren и соавт.), при котором определяются три фракции фермента вместо одной медленной, определяемой в норме, или быстрой — при варианте Дюарте. Относительная активность галактотрансферазы в зависимости от генотипа, по данным Bergren и соавт., представлена в таблице выше

Shapiro и Kaplan выявили еще один вариант галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы, названный rennes, при котором активность фермента составляет менее 1 % нормы, а при электрофорезе в крахмальном геле обнаруживается одна фракция, соответствующая подвижности при варианте Дюарте. Chacko и соавт. описали нестабильный вариант галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы.

Генотипы галактоземии

Негритянский вариант галактоземии связан с высокой активностью обходных путей обмена галактозы в печени и лейкоцитах, тогда как в эритроцитах и фибробластах отмечается снижение активности галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы (Topper и соавт.).

Приведенные данные позволяют предположить существование нескольких аллелей локуса, контролирующего синтез ключевого фермента обмена галактозы. По данным Bissbort и Kompft, распределение фенотипов галактозо-1-фосфат-уридил-трансферазы у здоровых людей позволяет установить существование в одном локусо, по крайней мере, двух аллелей — Gt1 и Gt2. Авторы не установили сцепления генов с такими системами, как АВО, резус, М, N, Fy, гаптоглобина и некоторые другие. Существование нескольких аллелей одного локуса галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы подтверждается исследованиями Nadler и соавт., которые получили межаллельную комплементацию генов в гибридах фибробластов двух больных галактоземией, проявившуюся в восстановлении активности фермента в смешанной культуре.

Значительные колебания активности галактозо-1-фосфат-уридилтраисферазы при различных вариантах галактоземии создают серьезные диагностические затруднения, так как новорожденные, которых удается выявить по программам скрининга, не всегда являются носителями одного мутантного аллеля (Gitzolmann). Кроме того, активность этого фермента изменяется с возрастом: ее постепенное нарастание отмечено как у гомозигот, так и у двойных гетерозигот (Segal). Не меньшие трудности возникают при определении гетерозиготного носительства мутантного гена галактоземин.

Обмен галактозы

Большое значение для выяснения генетических аспектов галактоземии имеют исследования Tedesco, Tedesco и соавт., в результате которых выделена и очищена галактозо-1-фосфат-уридилтрансфераза здоровых людей и больных галактозе-мией. При иммунизации животных получена специфическая антисыворотка к ферменту, с помощью которой показана сохранность его иммунохимических свойств при галактоземин. Таким образом, синтез молекулы галактозо-1-фосфат-уридилтрапсферазы у больных в целом не нарушен, речь может идти о точечной мутации, вследствие которой изменяется активный центр фермента.
Авторами не было установлено также изменений иммунохимических свойств фермента у больных галактоземией типа Дюарте.

Несомненный интерес представляют исследования локализации генов галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы и галактокиназы в хромосомах. В 1963 году Brandt и соавт. сообщили, что у больных с синдромом Дауна активность галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы в цельной крови на 40% выше, чем у здоровых. В связи с этим предполагалось, чтолокус, кодирующий этот фермент, находится в 21-й хромосоме. Hsia отметил повышение активности фермента в лейкоцитах, но не в эритроцитах больных. Кроме того, установлено, что у больных с синдромом Дауна в лейкоцитах повышена активность целого ряда ферментов — галактокипазы, кислой фосфатазы, глюкозо-6-фосфат-де-гидрогеназы (Segal).

Очевидно, это связано с укорочением продолжительности жизни лейкоцитов при синдроме Дауна и с преобладанием их молодых форм в периферической крови.

Nadler (цит. по Hsia) не обнаружил изменений активности галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы в эритроцитах и культуре фибробластов также у больных с трисомией 18. Dahlquist и соавт. не отметили различий в активности фермента у здоровых, больных с синдромом Дауна и другими трисомиями. Таким образом, делать заключения о локализации гена галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы в определенных хромосомах пока преждевременно. Elsevier и соавт. провели картирование гена галактокипазы в хромосомах человека и установили, что локус галактокиназы находится в хромосоме 17 в зоне q — 21—22-го длинного плеча.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Клиника галактоземии и степени ее тяжести"

Оглавление темы "Болезни обмена у детей":
  1. Поражение печени при гомоцистинурии
  2. Примеры гомоцистинурии у детей
  3. Обмен углеводов у детей и его регуляция
  4. Методы обследования обмена углеводов у детей
  5. История открытия галактоземии
  6. Варианты галактоземии и их причины
  7. Клиника галактоземии и степени ее тяжести
  8. Пример галактоземии у ребенка
  9. Обследование при галактоземии - диагностика
  10. Диспансерное наблюдение за детьми с галактоземией

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: