Синдром ломкой Х-хромосомы. Причины и проявление

Синдром ломкой Х-хромосомы. Причины и проявление

Синдром ломкой Х-хромосомы — один из наиболее распространенных наследственных синдромов умственной отсталости, его частота составляет 1:12 000 у лиц мужского пола и 1:2500 у лиц женского пола. При этом у пораженных лиц мужского пола отмечают поведенческие проблемы и анатомические особенности, включая удлиненное лицо с прогнатией, большие ушные раковины, макроорхидизм. Зачастую у больных лиц диагностируют аутизм. Больные женского пола характеризуются сходным фенотипом, но с более мягкими проявлениями, а также менее выраженной задержкой умственного развития. При синдроме ломкой Х-хромосомы был изначально описан ломкий участок на Xq27.3 в культуре клеток в условиях дефицита фолата.

Синдром ломкой Х-хромосомы — одна из болезней тринуклеотидных повторов, природа которых лежит в экспансии тринуклеотидных повторов. В геноме человека было обнаружено несколько типов повторяющихся последовательностей ДНК. Тандемные повторы тринуклеотидных последовательностей можно обнаружить как в кодирующих, так и в некодирующих регионах генома. При репликации последовательность тринуклеотидных повторов может как расширяться, так и сжиматься. При расширении (экспансии) ее выше критического порога нарушаются функции гена. Экспансия триплетных повторов в настоящее время признана причиной нескольких болезней человека и механизмом, объясняющим феномен антиципации.

Уже давно было известно, что тяжесть некоторых наследственных болезней нарастает в каждом последующем поколении. Однако антиципация всегда носила некоторый оттенок неопределенности в связи с тем, что каждое последующее поколение пораженной семьи изучали все более тщательно. Антиципация вследствие экспансии тринуклеотидных повторов в настоящее время доказана для нескольких генетических заболеваний. Болезни триплетных повторов также характеризуются своеобразным неменде-левским динамическим наследованием. Традиционно, основываясь на моногенных заболеваниях, исследователи считали мутации неизменными, переходящими по вертикали в одном и том же виде. Теперь известно, что мутации гораздо более динамичны и могут изменяться при переходе от поколения к поколению, в связи с чем фенотип также может оказываться нестабильным.

Синдром ломкой Х-хромосомы обусловлен экспансией ЦГГ-повторов в промоторном регионе гена FMR-1. Наследование и его результаты достаточно разнообразны, как показано в табл. 5-3. Нормальные Х-хромосомы содержат от 6 до 54 ЦГГ-повторов. Индивидуумы с 40-54 повторами находятся в пограничной зоне, с высоким риском экспансии. Мужчины и женщины с количеством повторов от 55 до 230 — носители премутаций. Мужчины — трансмиттеры, так как могут передать премутацию своим дочерям, которые попадают в группу риска по экспансии мутантного аллеля у своего потомства. Говоря в общем, мужчины лишь передают премутации своим дочерям.

Переход от нормального количества ЦГГ-повторов к истинной мутации, по-видимому, является многоэтапным процессом, занимающим несколько поколений. Накоплено достаточно данных литературы, позволяющих предположить, что состояние премута-ции у мужчины-носителя может не приводить к развитию клинических проявлений. Существуют работы, в которых описано развитие у таких больных неврологического синдрома, включающего мозжечковые и паркинсоноподобные расстройства, а также снижение когнитивных функций. Хотя считают, что для женщин — носительниц премутации ломкой Х-хромосомы не типичны когнитивные нарушения, при их долговременном наблюдении были получены несколько иные данные. Носительницы премутации продемонстрировали легкие изменения психологических и когнитивных функций.

Кроме того, для них более характерно преждевременное наступление менопаузы — риск развития яичниковой недостаточности составляет 4% в 30-летнем возрасте и 25% - в 40-летнем. Есть данные об эффекте импринтинга преждевременной яичниковой недостаточности при наследуемых по отцовской линии премутациях, ответственных за яичниковую недостаточность.

Для объяснения развития фенотипа синдрома ломкой Х-хромосомы при экспансии ЦГГ-повторов предложено два механизма. Повторяющаяся последовательность локализована в 5'-нетранслируемом регионе гена. При превышении количества 230 копий ЦГГ этот регион гиперметилируется, и аллель FMR-1 с экспансией инактивируется. Но метилированию подвергаются не все ломкие Х-хромосомы. Предполагают также, что транскрипт экспансированных ЦГГ нестабилен, мРНК не транскрибируется, что приводит к отсутствию продукта гена.

Другие болезни тринуклеотидных повторов характеризуются сходными с синдромом ломкой Х-хромосомы параметрами наследования. К этим заболеваниям относится миотоническая дистрофия, характеризующаяся миотонией, катарактой, мышечной дистрофией и аритмиями. Тяжесть этого заболевания напрямую связана с количеством ЦТГ-повторов. Тяжелая инфантильная форма болезни развивается при наследовании экспансии от матери. Болезнь Хантингтона — тяжелое ней-родегенеративное заболевание, вызванное экспансией ЦАГ-повторов в специфическом гене. Болезнь развивается, как правило, у индивидуумов с числом повторов, превышающим 38. В норме присутствует 11-34 копии, у носителей премутации — от 34 до 37 копий. Болезнь наследуется по доминантному типу и характеризуется прогрессирующей деменцией, хореей, изменениями личности и другой психиатрической патологией.

Заболевание обычно манифестирует в возрасте около 40 лет, до смерти больного может пройти 15 лет. Как правило, для семьи больного такая ситуация весьма трагична, так как первые признаки заболевания появляются, когда у больного уже есть внуки.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Мозаицизм наследования: соматический и зародышевых клеток"

Оглавление темы "Наследование в генетике":