Синдром Криглера-Найяра при беременности - течение, прогноз

Синдром Джилберта — не единственная семейная аномалия, для которой характерны хроническое повышение уровня неконъюгированного билирубина и патологическая активность печеночной глюкуронилтрансферазы. Синдромы Криглера — Найяра I и II типов клинически протекают тяжелее синдрома Джилберта, с более выраженной желтухой и полным или почти полным отсутствием активности печеночной билирубин глюкуронилтрансферазы [см. последние обзоры Schmid, McDonagh, Odell, Childs].

В действительности, по мнению многих исследователей, разделение синдрома Джилберта и синдрома Криглера—Найяра II типа условно и все три патологических состояния, возможно, образуют единый спектр неконъюгированных гипербилирубинемий, а синдром Джилберта — самая легкая форма [Kreek, Sleisinger, Arias, Hunter et al., Black et al., Gollan et al.].

В 1952 г. Crigler и Najjar впервые описали состояние, которое теперь называют синдромом Криглера—Найяра I типа: повышенный уровень неконъюгированного билирубина в сыворотке в отсутствие гемолитической болезни (уровень билирубина в сыворотке обычно 250—350 мг/л), смерть ребенка в результате ядерной желтухи в течение нескольких месяцев после рождения, нормальные функциональные печеночные пробы, обесцвеченная желчь, отсутствие активности печеночной глюкуронилтрансферазы [Childs et al.] и отсутствие реакции на лечение фенобарбиталом натрия [Blumenschein et al., Crigler, Gold].

Впоследствии наблюдали больных с синдромом Криглера—Найяра I типа, у которых неврологические нарушения развивались только в период пубертата или даже по достижении зрелого возраста [Childs, Najjar, Blumenschein et al., Blaschke et al., Wolkoff et al.]. Имеются веские основания полагать, что I тип синдрома — это аутосомно-рецессивное нарушение, при котором у гетерозигот имеет место частичный дефицит глюкуронилтрансферазы, но уровень билирубина нормальный. Гетерозиготных носителей мутантного гена можно идентифицировать по сниженной способности образовывать ментолглюкуронид [Childs et al., Szabo et al., Szabo, Ebrey].

Arias и сотр. собрали доказательства существования другой патологии, сходной с той, которую описали Crigler и Najjar, но отличающейся более низкими уровнями билирубина в сыворотке (обычно 150 мг/л) и значительно менее тяжелыми клиническими нарушениями, лишь изредка включающими симптомы, напоминающие таковые при ядерной желтухе [см. также Arias, Hunter et al., Black et al., Gollan et al.]. Такое состояние было названо синдромом Криглера —-Найяра II типа (в настоящей главе оно перечислено в таблице менделирующих желудочно-кишечных заболеваний под названием «гипербилирубинемия типа Ариас»). Эти больные всю жизнь желтушны, у них пигментированная желчь и отсутствует или почти отсутствует активность глюкуронилтрансферазы, а под влиянием лечения фенобарбиталом натрия снижается уровень билирубина в сыворотке крови [Yaffe et al., Blumenschein et al., Ertel, Newton, Blaschke et al.].

Имеются сообщения о том, что у больных со II типом синдрома, когда они становились взрослыми, развивались неврологические нарушения, напоминающие билирубиновую энцефалопатию [Jervis, Arias, Aziz, Siddiqui, Crigler, Gold, Gordon et al.]. В аспекте возможного взаимодействия между матерью и плодом I тип синдрома Криглера—Найяра не представляет интереса, так как больные женского пола вряд ли достигнут детородного возраста и сами будут рожать. В то же время II тип синдрома — это менее тяжелое нарушение и на детородную функцию как будто бы не влияет.

Прежде чем говорить о том, что известно о беременности при синдроме Криглера — Найяра II типа, необходимо представить себе этиологические взаимоотношения между ним, синдромом I типа и синдромом Джилберта. Случаи заболевания в одной семье обоими вариантами синдрома Криглера — Найяра неизвестны [Arias].

В то же время описаны по крайней мере 2 семьи, которые способны затуманить дифференцировку I типа синдрома Криглера — Найяра от II типа и синдрома Джилберта. Sugar описал пораженных отца и дочь, категоризация которых в отношении типа (I или II) синдрома вызвала затруднение. У больных из этой семьи уровень билирубина в сыворотке крови был высок, как при I типе синдрома, но единственное неврологическое нарушение состояло в том, что отец страдал понижением слуха.

Дочери в период новорожденности пришлось сделать несколько заменных переливаний крови. Тип наследования скорее можно было предположить аутосомно-доминантный, чем аутосомно-рецессивный. Bloomer и сотр. обнаружили у матери девочки с I типом синдрома Криглера— Найяра клиренс билирубина, как при синдроме Джилберта. Как будет показано ниже, множество данных подтверждают концепцию о том, что I тип синдрома Криглера — Найяра— это обособленная нозологическая форма, а II тип и синдром Джилберта взаимосвязаны.

Относительно наследования синдрома Криглера — Найяра II типа имеются два предположения:
1) аутосомно-доминантное с неполной пенетрантностью [Arias et al.];
2) рецессивное, требующее 2 мутантных аллелей, в гетерозиготном состоянии проявляющееся синдромом Джилберта [Hunter et al.].

Собранные семейные данные по этому вопросу не позволяют сделать окончательного вывода и не исключено, что несколько аллелей одного локуса определяют все разнообразие фенотипов. Например, Sleisenger и сотр. описали ирландскую семью с измененной пробой на экскрецию ментола, наследуемой аутосомно-доминантно, и частичным дефицитом глюкуронилтрансферазы у 2 пробандов.

Эти наблюдения согласовались бы с гетерозиготностью по I типу синдрома Криглера — Найяра, если бы у таких индивидуумов, в соответствии с тем, что было сказано выше, были нормальные уровни билирубина. Однако в данной семье у некоторых представителей с измененной экскреторной пробой всю жизнь была желтуха, что характерно для II типа. Родословную можно интерпретировать как пример доминантного наследования синдрома Криглера — Найяра II типа с вариабельной фенотипической экспрессией.

Наследственные гипербилирубинемии - синдромы Жильбера, Криглера-Найяра, Дабина-Джонсона, Ротора, Люси-Дрисколл, болезнь Байлера

В то же время семейный анализ больных со II типом синдрома показал, что у родственников I степени уровни билирубина в сыворотке крови и результаты проб на клиренс билирубина такие же, как у больных с синдромом Джилберта. Smith и сотр. обследовали несколько семей пробандов с хронически повышенным содержанием неконъюгированного билирубина в сыворотке крови. Одна из этих семей включала ребенка с повышенным до 66 мг/л уровнем неконъюгированного билирубина, у обоих родителей которого концентрация неконъюгированного билирубина тоже была повышена. Авторы обнаружили также, что при уровне билирубина у больного, равном 25—42 мг/л, у одного из родителей тоже увеличено содержание неконъюгированного билирубина в сыворотке. Gollan и сотр. описали семью, в которой у трех братьев был синдром Криглера — Найяра II типа, у четвертого— уровень неконъюгированного билирубина составлял 31 мг/л при нормальных функциональных печеночных пробах, что типично для синдрома Джилберта.

Родители этих братьев состояли в III степени родства и у них никогда не было желтухи [см. также Arias, Kreek, Sleisenger, Hunter]. Hunter и сотр. назвали несколько причин, по которым у родственников больных со II типом синдрома Криглера — Найяра находят нормальные уровни билирубина, тогда как в действительности они повышены. В их числе: метод анализа, съеденная пища, время взятия крови, половые различия и вариабельность пределов принимаемых за норму [см. также Wetstone Honeyman, Owens, Sherlock].

Кроме того, профиль экскретируемых желчных пигментов [Gollan et al., Gordon et al., Fevery et al.] и кривые клиренса билирубина [Black et al., Berk, Javitt] у больных со II типом синдрома Криглера — Найяра имеют тот же характер, что при синдроме Джилберта, но изменены в большей степени.

Это еще один аргумент в пользу того, что II тип синдрома Криглера — Найяра является более выраженной формой фенотипа Джилберта. В отличие от ситуации при I типе в семьях со II типом синдрома Криглера—Найяра проба с экскрецией принятого внутрь ментола, по-видимому, не помогает отличить больных с желтухой от клинически здоровых членов их семей [Arias, Sleisenger et al., Arias et al.. Больные со II типом синдрома дают положительную реакцию на лечение фенобарбиталом натрия, хотя содержание билирубина в сыворотке не становится ниже уровня, характерного для синдрома Джилберта, и активность глюкуронилтрансферазы по-прежнему не определяется современными методами [Arias et al., Black et al., Gollan et al.].

Итак, несмотря на наличие определенных данных об этиологическом родстве синдромов Криглера—Найяра II типа и Джилберта, окончательный вывод пока не сделан.

Нам удалось найти в литературе всего одно описание беременности у женщины с синдромом Криглера — Найяра II типа [Kreek, Sleisenger]. Наличие желтухи у этой больной было замечено на 8-й день жизни, но росла и развивалась она абсолютно нормально. Согласно наблюдениям самой женщины, за 1—2 дня до менструации и в первый — второй дни менструации желтушность несколько усиливалась. Под влиянием лечения фенобарбиталом натрия концентрация билирубина снизилась о 50—80 мг/л до 35 мг/л. У этой женщины была одна беременность. В то время она была в возрасте 21 года, и желтуха во время беременности не усилилась. У родившегося в результате этой беременности доношенного здорового ребенка никогда не было желтухи. Несомненно, это не единственный случай беременности у женщины с синдромом Криглера—Найяра II типа.

Может быть, другим женщинам с этим нарушением ставят диагноз синдрома Джилберта или какой-либо другой гипербилирубинемии. Синдром Криглера—Найяра II типа лишь недавно выделен в обособленную нозологическую форму, следовательно, немногочисленности сообщений не приходится удивляться. Ясно, что о взаимодействии между матерью и плодом при этом нарушении в настоящее время ничего неизвестно. Выяснение вопроса о том, является ли синдром Криглера—Найяра II типа более тяжелой формой синдрома Джилберта или отдельным заболеванием, поможет обнаружить неблагоприятное влияние на плод хронически повышенного уровня неконъюгированного билирубина у матери, если таковое имеет место.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Транзиторная семейная гипербилирубинемия новорожденных - течение, прогноз"

Оглавление темы "Болезни желудочно-кишечного тракта при беременности":
  1. Пептическая язва при беременности - течение, прогноз
  2. Пилоростеноз при беременности - течение, прогноз
  3. Целиакия при беременности - течение, прогноз
  4. Воспалительные заболевания кишечника при беременности - течение, прогноз
  5. Желчнокаменная болезнь при беременности - течение, прогноз
  6. Внутрипеченочный холестаз при беременности - течение, прогноз
  7. Синдром Дабина—Джонсона при беременности - течение, прогноз
  8. Синдром Джилберта (гипербилирубинемии I) при беременности - течение, прогноз
  9. Синдром Криглера-Найяра при беременности - течение, прогноз
  10. Транзиторная семейная гипербилирубинемия новорожденных - течение, прогноз

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: