Изменения печени при фенилкетонурии - особенности поражения

Хорошо известно, что при наследственных нарушениях обмена в патологический процесс вовлекается организм в целом, хотя в клинической картине заболеваний данной группы на первый план выступают поражение ЦНС, опорно-двигательного аппарата, органов зрения, слуха и др.

Печень, принимающая исключительно активное участие в процессах метаболизма, также не остается интактной, что подтверждается исследованиями ее тонкой структуры, проведенными различными авторами при мукополисахаридозах, болезни Нимана — Пика, Гоше, Тея — Сакса, галактоземии, фруктоземии и др. Однако, если при нарушениях жирового и углеводного обмена поражение печени занимает важное место в клинической картине заболевания (увеличение ее в размерах, уплотнение, желтуха), причем изменения структуры подтверждают клинические признаки ее поражения, то при нарушениях метаболизма аминокислот (фенилкетонурии, гомоцистинурии, гистидинемии) клинические симптомы поражения печени обычно отсутствуют или слабо выражены, и только посмертное морфологическое исследование позволяет обнаружить поражение печеночной ткани, достигающее степени жировой дистрофии.

В то же время изучение функционального состояния печени, проведенное некоторыми авторами у небольшого числа детей с ФКУ, дало противоречивые результаты: одни авторы не находили изменений, другие обнаруживали диспротеинемию в виде увеличения глобулиновых фракций сывороточного белка и появления в крови аномального b-глобулина, снижение толерантности к галактозе и пр.

Малый объем наблюдений и разные методические подходы не позволили исследователям сделать окончательный вывод о степени вовлечения печени в патологический процесс при фенилкетонурии (ФКУ).

Остается неясной также возможная роль печени в генезе вторичных повреждений центральной нервной системы. В связи с этим нами (Ю. И. Бараншев, Л. И. Клембовский, Л. А. Илюшина, Б. А. Николаева, В. С. Окатьев, В. В. Корнейчук) предпринято комплексное изучение состояния печени у детей с ФКУ. При этом сделана попытка сопоставить данные функционального и морфологического исследования печени.

Оценка функционального состояния печени проведена у 38 детей с фенилкетонурией (ФКУ). По возрасту больные дети распределялись следующим образом: от 0 до 12 мес — 5, от 1 года до 2 лет — 22, от 2 лет до 3 лет — 6, старше 3 лет — 5 детей .У всех детей ФКУ была диагностирована поздно, на фоне выраженных психоневрологических расстройств (DQ — от 18 до 54 ед. при норме более 80 ед.). Структура и функция печени у большинства из них изучались до назначения специальной диеты с ограничением фенилаланина. Концентрация ФА в крови к моменту обследования колебалась в пределах 200—900 мг/л.

При клиническом обследовании 38 детей с фенилкетонурией (ФКУ) не удалось выявить ни увеличения размеров, ни уплотнения печени. В связи с этим основное значение приобрели биохимические пробы, отражающие функциональное состояние печени. Среди них были использованы: определение общего белка и белковых фракций в сыворотке крови биуретовым методом, аминокислотного спектра крови микробиологическим методом ауксотрофных мутантов Е. coli К-12 и методом хроматографии на ионообменных смолах, дифениламинового показателя микрометодом по Ларскому, равновесия кислот и оснований методом микро-Аструп.

Печень при фенилкетонурии
Патоморфология печени при фенилкетонурии:
а — гиперплазия и гипертрофия агранулярного эндоплазматического ретикулума, X 13 800; б — глубокие нарушения структуры митохондрий и скопление крупных розеток гликогена, х 30 000;
в — накопление мелкозернистых масс в цитоплазме клеток и в просвете синусоидного капилляра, X 2500; г — крупные жировые включения и большое количество гликогена в цитоплазме, X 10 000.
АР — агранулярный эндоплазматический ретикулум; Г — гликоген; ГР — гранулоцит; Л — жировые включения; М — митохондрии; НМЦ - наружная мембрана цитоплазмы;
ПК — просвет синусоидного капилляра; Э - эритроцит; Я - ядро гепатоцита.

Детям с фенилкетонурией (ФКУ) была свойственна диспротеинемия, генерализованная гипераминоацидемия, повышение показателя дифениламиновой реакции и компенсированный метаболический ацидоз.
Оценка структурных изменений печени проведена у 8 детей с фенилкетонурией (ФКУ) при использовании световой и электронной микроскопии. Объектом изучения являлась биопсированная ткань печени.

Для световой микроскопии биоптаты печеночной ткани фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина или в смеси спирта с формалином. Гистологические срезы окрашивали гематоксилин-эозином, азаном по Гейденгайну, метиловым зеленым — пиронином (с контролем рибонуклеазой), Суданом III, проводилась также ШИК-реакция (с контролем амилазой). Для электронной микроскопии пунктаты печеночной ткани фиксировали в 2,5% растворе глутарового альдегида с последующей дофиксацией 1% осмиевой кислотой на фосфатном буфере с рН 7,4. Фрагменты ткани заключали в аралдит. Ультратонкие срезы изучали с помощью электронного микроскопа УЭМВ-100 «К».

По возрасту обследованные дети распределялись следующим образом: до 1 года — 2, от 2 до 3 лет — 4, старше 3 лет — 2 ребенка. Все дети резко отставали в психомоторном развитии (DQ — от 21 до 48 ед.), уровень фенилалапина в крови составлял более 200 мг/л.

При анализе данных морфологического исследования можно было сделать следующие выводы. При ФКУ печень вовлекается в патологический процесс и всегда обнаруживаются четкие признаки ее повреждения. Однако характер обнаруженных морфологических расстройств не является специфичным. В основном наблюдается разной степени выраженности белковая и жировая дистрофия.

Сопоставление данных морфологического изучения печени у детей разного возраста (11, 12, 24, 30 и 36 мес) позволило отметить, что чем старше ребенок, тем больше тяжесть обнаруживаемых изменений. Так, например, характер белковой дистрофии изменялся от умеренно зернистой до резко выраженной, сопровождающейся гидропическими изменениями, с явлениями кариопикноза, отека цитоплазмы и дископмлексациой клеток печеночных долек. У детей более старшего возраста обычно обнаруживалось крупнокапельное ожирение печени с образованием жировых кист.

Электронно-микроскопические исследования позволили установить глубокие нарушения в огранеллах гепатоцитов, связанных с осуществлением окислительной и белоксинтезирующей функции. Митохондрии обычно имели уплотненный матрикс и короткие единичные кристы. При длительно протекавшем заболевании мембранные контуры различных органелл становились менее отчетливыми, митохондрии нередко располагались вблизи наружной мембраны цитоплазмы. Вместе с тем, при фенилкетонурии (ФКУ) в гепатоцитах отмечалось значительное увеличение количества митохондрий, что можно было связать с компенсаторно-приспособительной реакцией ткани в ответ на снижение ее функциональной активности.

Токсическое влияпие избытка фенилаланина и его метаболитов при фенилкетонурии (ФКУ) приводило к угнетению белоксинтезирующей функции клеток, что проявлялось набуханием, фрагментацией и уменьшением количества рибосом, фиксированных на мембранах гранулярной эндоплазматической сети, а также очаговым лизисом ее мембран. Наряду с этим в гепатоцитах наблюдалась гиперплазия везикул, образованных элементами гладкоконтурного эндоплазматического ретикулума, функцию которого связывают с индукцией микросомальных ферментов и инактивацией токсических продуктов в печени. Многочисленные электронно-прозрачные везикулы гипертрофированного агранулярного ретикулума равномерно заполняли всю клетку гепатоцита.

Судя по данным световой и электронной микроскопии, при фенилкетонурии (ФКУ) в меньшей степени страдал углеводный обмен. Скопления крупных розеток гликогена выявлялись в различных участках цитоплазмы клеток. Соответственно нарастанию клинических признаков метаболического ацидоза в гепатоцитах отмечалось повышение осмиофилии цитоплазматического матрикса, вследствие накопления диффузно рассеянных, мелкозернистых масс, что свидетельствовало о развитии тканевой гипоксии и фиксации накапливающихся недоокисленных продуктов обмена. Подобные мелкозернистые массы выявлялись также в межклеточных пространствах и просветах синусоидных капилляров.

При большей продолжительности и тяжести заболевания увеличивалось набухание клеток, дистрофия и дезорганизация цитоплазматических органелл. Жировые включения образовывали крупные сливающиеся капли, диаметром до 6,0—8,0 мкм и более. Отчетливо выявлялось набухание микроворсинок гепатоцитов, что приводило к уменьшению пространства Диссе и просвета желчных капилляров.

Итак, при световой и электронной микроскопии выявлены нарушения различных сторон метаболизма печеночной ткани у больных фенилкетонурией (ФКУ): признаки тканевой гипоксии, нарушения окислительной и белоксинтезирующей функции, перегрузка ткани липидами, а также компенсаторно-приспособительные изменения, в частности высокое содержание гликогена, гиперплазия митохондрий и гладкоконтурных ячеек эндоплазматической сети.

Обсуждая результаты проведенных исследований, мы смогли прийти к выводу, что биохимические и морфологические данные, взаимно дополняя друг друга, позволяют углубить существующие представления о состоянии печени при фенилкетонурии (ФКУ). Так, морфологические данные о нарушении белоксинтезирующей функции печени полностью совпадали с характером изменения белка и его фракций в сыворотке крови.

Существенное значение при фенилкетонурии (ФКУ) имеет повышение в крови больных концентрации не только фенилаланина, но и других аминокислот. Принимая во внимание, что многие ферменты, участвующие в аминокислотном обмене, локализуются в печени, наблюдаемую генерализованную гипераминоацидемию, вероятно, можно объяснить вторичным нарушением метаболизма аминокислот в связи с повреждением гепатоцитов. В то же время повышение показателя дифениламиновой реакции у большинства больных может указывать на активность протекающего процесса, а явления компенсированного метаболического ацидоза, видимо, отражают состояние внутриклеточного метаболизма — дефект энергетической функции клеток.

Следует заметить, что полученные данные могут представлять интерес при изучении генеза церебральных расстройств, возникающих при ФКУ, как известно, вторично, а также для совершенствования методов патогенетической терапии этого заболевания. Своевременно назначенное диетическое лечение важно не только для создания надежной профилактики мозговых повреждений, но и для защиты структуры и функции печени. В случаях поздней диагностики ФКУ, видимо, целесообразно в комплекс терапевтических мероприятий включать дополнительные средства диетической и медикаментозной коррекции нарушений функций печени, создавая тем самым наиболее благоприятные условия для развития детей с ФКУ.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Методы диагностики фенилкетонурии"

Оглавление темы "Наследственные болезни обмена":
  1. Наследственная ксантуренурия (синдром Кнаппа — Комровера) - клиника, формы
  2. Диагностика и лечение наследственной ксантуренурии (синдрома Кнаппа — Комровера)
  3. Пример наследственной ксантуренурии (синдрома Кнаппа — Комровера)
  4. Нарушение обмена триптофана как причина аллергии у детей
  5. Наследственная ксантуренурия (синдром Кнаппа — Комровера) как причина умственной отсталости
  6. Методы изучения обмена триптофана и его метаболитов
  7. Фенилкетонурия (ФКУ) - клиника, диагностика, пример
  8. Фенилкетонурия с лейкодистрофией - клиника, диагностика, пример
  9. Изменения печени при фенилкетонурии - особенности поражения
  10. Методы диагностики фенилкетонурии

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: