Фенилкетонурия (ФКУ) у беременных женщин

Фенилкетонурия (ФКУ) у беременных женщин - прогноз, лечение

Фенилкетонурия (ФКУ) — обменное заболевание, при котором нарушено превращение (гидроксилирование) фенилаланина в тирозин в результате снижения активности фермента фенилаланин гидроксилазы. Это заболевание, открытое Foiling (1934), может быть причиной задержки психического развития и других симптомов поражения мозга (например, судорог, повышенной возбудимости, нарушений поведения, повышения глубоких сухожильных рефлексов).
Среди обнаруживаемых биохимических сдвигов основное значение имеет повышение концентраций фенилаланина и вторичных метаболитов фенола (например, фенилпирувата, фенилацетата) в крови и моче.

Скрининг новорожденных на фенилкетонурию, начатый в 1960 г., выявил гетерогенность этого заболевания. Помимо «классической» ФКУ, при которой концентрация фенилаланина в крови обычно превышает 200 мг/л, были обнаружены больные с менее выраженной гиперфенилаланинемией. У тех больных, у которых ги-перфенилаланинемия постоянно не превышает 120 мг/л, нет никаких патологических симптомов, тогда как при содержании фенилаланина в крови, равном 120—200 мг/л (иногда такие случаи заболевания называют «атипичной» ФКУ), может быть задержка умственного развития.

Кроме упомянутых выше первичных дефектов, у больных с гиперфенилаланинемией иногда обнаруживаются нарушения синтеза специфического птеридинового кофактора указанного фермента, что вторично приводит к недостаточности гидроксилирования фенилаланина, тирозина и триптофана. Последние две аминокислоты являются предшественниками нейромедиаторов мозга. Подобные больные, которые составляют' около 1 % от числа новорожденных с гиперфенилаланинемией, характеризуются тяжелыми, прогрессирующими неврологическими нарушениями, иногда оканчивающимися летально в возрасте 4—6 лет. Эффективных методов лечения больных с нарушениями синтеза птеридина не найдено.

Диета с низким содержанием фенилаланина, если к ней прибегнуть в раннем возрасте, помогает избежать биохимических сдвигов и предотвращает задержку умственного развития, а также другие неврологические последствия фенилкетонурии. Благодаря рутинному скринингу новорожденных теперь уже есть тысячи детей и подростков с ФКУ, подвергнутых такому лечению и достигших нормального уровня интеллектуального развития.

Поскольку ФКУ — заболевание, наследующееся аутосомно-рецессивно, примерно половина таких индивидуумов женского пола и являются потенциальными кандидатами на материнский синдром ФКУ.

Проблема материнской ФКУ впервые привлекла внимание в 1957 г., когда Dent отметил глубокую задержку умственного развития у всех потомков женщины с ФКУ. Впоследствии Marby и сотр. описали несколько матерей, больных ФКУ, дети которых были умственно отсталыми, несмотря на отсутствие у них ФКУ [Marby et al., Denniston].

1 Потомки с ФКУ или гиперфенилаланинемией исключены из анализа.
2 IQ < 75 или явная умственная неполноценность.
3 Окружность головы более чем на 2 стандартных отклонения меньше средней.

Наиболее убедительным свидетельством того, что при ФКУ у матери во время беременности повреждается плод, служит, по-видимому, семья, исследованная Mabry и сотр., в которой мать, больная ФКУ, имела 3 умственно отсталых детей, не страдающих ФКУ; у одной из ее дочерей впоследствии родились 3 умственно нормальных детей от умственно отсталого мужчины без ФКУ. Биохимическое доказательство связи между ФКУ у матери и повреждением мозга плода представили Menkes и Aeberhard, обнаружившие патологию липидов мозга у не страдавшего ФКУ потомства женщины с ФКУ, аналогичную таковой у больных ФКУ. Подобные данные свидетельствуют о том, что повреждение плода обусловлено пренатальным воздействием высоких концентраций фенилаланина и (или) его метаболитов из организма матери.

Материнский синдром ФКУ теперь стал хорошо известным осложнением беременности. На эту тему опубликовано несколько обзоров [Mabry et al., Mac-Cready, Levy, Hansen, Mabry]. Самый последний и наиболее обширный из них — обзор Lenke, Levy. В него включены сведения о 524 беременностях у 155 матерей с ФКУ или гиперфенилаланинемией той или иной степени. Читатели, желающие получить более подробную информацию, могут обратиться к перечисленным обзорам. Основные клинические проявления у не страдающих ФКУ потомков женщин с ФКУ включают: задержку умственного развития, микроцефалию, врожденные пороки сердца и низкую массу тела при рождении.

В более старшем возрасте могут появиться такие неврологические нарушения, как судороги или спастические параличи [Mabry]. Женщин с ФКУ отличает повышенная частота самопроизвольных абортов.

Если концентрация фенилаланина в крови матери достигает 200 мг/л (1,2 мкмоль/мл) и выше и повышена экскреция с мочой патологических метаболитов фенола (моча дает положительную реакцию с треххлористым железом), мозг ее потомков поражается как правило. При концентрации фенилаланина в крови матери в пределах от 160 до 190 мг/л (1,0—1,1 мкмоль/мл) судьбу плода предсказать трудно. Примерно 3/4 потомков таких женщин умственно отсталы и около 2/3 страдают микроцефалией. Вероятность воздействия на плод значительно меньше, когда уровень фенилаланина в крови матери находится в пределах от 110 до 150 мг/л; в та«их случаях риск, возможно, не превышает ожидаемый в норме при более низких концентрациях (100 мг/л и ниже) фенилаланина у матери.

Пороки плода при фенилкетонурии у беременной

1 Отдельные ссылки можно найти в обзоре Lenke, Levy. Потомки с ФКУ (2 случая) исключены из анализа.
2 Средняя величина и разброс; n — число случаев.
3 Все умерли в раннем возрасте.
4 Включая 1 мертворождение.

Врожденные пороки сердца таким же образом зависят от уровня гипераланинемии у матери, но встречаются реже. Эти пороки часто крупные и приводят к смерти в период новорожденности. Ни один из пороков как будто бы не доминирует. Изредка описывают пороки развития скелета, желудочно-кишечного тракта, глаз, селезенки и легких [Mabry], но нельзя сказать, что они встречаются часто. Возможно, исключение составляет атрезия пищевода [Lenke, Levy]. Вопреки ожидаемому очень большое число потомков страдает ФКУ или менее выраженной гиперфенилаланинемией [Lenke, Levy], однако предстоит выяснить, истинное ли это повышение частоты или результат ошибки отбора.

Следует подчеркнуть, что большая часть информации получена путем ретроспективного исследования. Сообщаемые показатели содержания фенилаланина в крови этих женщин получены в момент исследования и не отражают, возможно, их метаболический статус во время беременности. Приводимые цифры получены также разными аналитическими методами, одни из которых, вероятно, количественно точнее других. Следовательно, приведенная корреляция между уровнями в крови и влиянием на плод, возможно, не совсем точная, особенно в отношении концентраций фенилаланина в крови матери в пределах от 100 до 200 мг/л.

Лечение диетой с низким содержанием фенилаланина проведено при 30 беременностях; в большинстве случаев речь шла о женщинах с уровнем фенилаланина в крови до лечения 200 мг/л и выше. В целом концентрация в крови фенилаланина во время лечения поддерживалась в пределах от 40 до 120 мг/л,но иногда снижалась до менее 10 мг/л или повышалась до 160 мг/л. Данные, касающиеся этих беременностей, суммированы в табл. 2 и приведены в зависимости от срока беременности, с которого началось лечение. В 80% случаев лечение началось в •I или II триместре беременности. Очевидно, что лечение, начатое в I триместре, дает лучший результат в отношении умственного развития потомков, чем когда лечение предпринято в более поздние сроки беременности.

Однако даже при начале лечения в I триместре не получено четко положительного эффекта в плане уменьшения частоты микроцефалии и врожденных пороков сердца. То, что 4 из 11 детей таких матерей умерли от врожденных пороков сердца [Bush et al., Buist et al., Smith et al., Bovier-Lapierre et al.], обескураживает. Кроме того исход при лечении во время беременности невозможно Предсказать на основе только степени биохимического контроля, если о нем судить по периодически определяемым уровням фенилаланина в крови матери. Из 2 одинаково хорошо леченных беременных женщин у одной беременность закончилась рождением нормального ребенка [Farquhar], а у другой — рождением ребенка, который умер на 17-й день жизни из-за грубого порока сердца [Smith et al.].

Возможно, что выход состоит в начале лечения до зачатия дети от 2 беременностей, протекавших на фоне такого лечения, как будто бы нормальные [Nielsen et al., Bush et al.], тогда как третья беременность окончилась рождением ребенка с пограничной микроцефалией; его 1Q в возрасте 5,5 лет составлял 80 и врожденного порока сердца у него не было [R. Warner, личное сообщение]. Однако на основе столь малой выборки нельзя делать заключение об эффективности подобного лечения.

Некоторые полагают, что женщинам с ФКУ следует советовать воздерживаться от деторождения [Perry et al.]. Во всяком случае, если женщина с ФКУ хочет иметь детей, ей лучше планировать беременности. Это позволит начать лечение еще до зачатия или по крайней мере в самом начале I триместра. Всем девочкам-подросткам и вообще женщинам с ФКУ, а также их семьям следует предоставлять полную информацию о сопряженном с ФКУ у матери риске для плода и об успехах (или отсутствии успехов) в лечении с тем, чтобы они могли принять осознанное решение в отношении беременностей [Komrower et al.]. Подобную информацию необходимо ежегодно пересматривать, чтобы она отражала новейшие данные; ее должны поставлять центры, специализирующиеся на ФКУ и наследственных болезнях.

Маловероятно, что можно учесть всех женщин детородного возраста с ФКУ. Некоторые из них окажутся родившимися еще до внедрения скрининга новорожденных на ФКУ. Большинство подобных женщин будут умственно отсталыми и потому, по-видимому, с установленным диагнозом на основании специфических тестов, но некоторые с нормальным интеллектом будут недиагностированными [Perry et al.]. Кроме того, большинство девочек с ФКУ, леченных в детстве диетой, перестали нуждаться в специальном диетическом лечении к среднему или старшему детскому возрасту и вступят в детородный период, питаясь нормальной пищей. Из-за пренебрежения возможными последствиями ФКУ у матери, нежелания возвращаться вновь к трудной диете или по каким-то другим причинам такие женщины могут не привлечь внимание к тому, что страдают ФКУ.

Чтобы обеспечить обнаружение ФКУ у женщин детородного возраста, предложено пользоваться государственным реестром [Smith, Wolf] и прибегать к обычному скринингу.

В вопросе о времени проведения скрининга нет единого мнения. В настоящее время выполняется несколько программ пренатального скрининга крови [Buist et al., J. S. Stevenson, личное сообщение] и они эффективны в отношении идентификации гиперфенилаланинемии. Однако подобный отбор не позволит начинать лечение ранее II триместра. Точно так же обычный пренатальный тест с мочой с использованием трехфористого железа тоже даст диагноз на относительно поздних сроках беременности. Следует выяснить, осуществимы ли на практике предбрачный или какой-либо другой скрининг.

Исход лечения фенилкетонурии у беременной

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Гомоцистинурия у беременных женщин - прогноз, лечение"

Оглавление темы "Наследственные болезни обмена веществ":