Фенилкетонурия (ФКУ) - клиника, диагностика, пример

Фенилкетонурия (ФКУ) относится к тем наследственным нарушениям обмена, которые широко известны и довольно детально изучены (А. М. Шапошников, Б. В. Лебедев, М. Г. Блюмина, Bickel).

По мере совершенствования методов ранней диагностики удалось не только выявить частоту этого заболевания в популяции человека (С. П. Максимова, Hyanek и соавт., Machill и соавт.), но и подробно изучить особенности клинического течения, а также характер поражения отдельных органов и систем (Ю. И. Барашнев и соавт.).

Фенилкетонурия (ФКУ) явилась тем примером, на основании которого были показаны пути профилактики тяжелых церебральных повреждений при назначении патогенетически обоснованной терапии. И в то же время некоторые стороны этого, казалось бы, хорошо изученного заболевания остались до сих пор неясными.

Многие исследователи отмечают, что при проведении массовых обследований новорожденных обнаруживается большая группа детей с гиперфенилаланинемией, часть которых в последующем приобретает черты типичной фенилкетонурии (ФКУ), а часть остается без церебральных дефектов. Трактовка характера гиперфенилаланинемии имеет принципиальное значение, так как от этого зависит тактика врача (назначение специальной диеты, тщательный биохимический контроль и др.).

Детально изучая новорожденных с гиперфенилаланинемией, исследователи смогли прийти к выводу о существовании нескольких вариантов ФКУ (Toothill и соавт.). Установлено, что ФКУ может сочетаться с гипертирозинемиой, в то время как транзиторные формы ее могут быть результатом замедленного синтеза фенилаланингидроксилазы. Среди устойчивых форм гиперфенилаланинемии различали классическую и атипичную ФКУ.

Основными критериями их дифференцировки считались: концентрация фепилаланина (ФА) в крови, наличие ненормально высокого уровня выделения фенилпировиноградной кислоты с мочой и степень переносимости ФА в диете. В качестве дополнительных методов диагностики использовалась нагрузка ФА.

Механизмы гиперфенилаланинемии
Механизмы возникновения различных форм гиперфенилаланинемии: изменение активности фенилаланин-4-гидроксилазы (1), фенилаланинаминотрансферазы (2), дигидроптеридинредуктазы (3) и дигидрофолатредуктазы (4).

Существование клинических вариантов ФКУ привело к мысли о разных механизмах нарушений фенилаланингидроксилазной системы при этом заболевании (А. М. Шапошников), что отражено в схеме 3. Дефицит фенилаланингидроксилазы при ФКУ впервые обнаружен в 1952 году. Uaenfriend и Cooper и в последующем подтвержден Jervis. Сложный механизм системы фенилаланингидроксилазы объяснен в 1956 году, а затем более детально описан Kaufman, Мах, La Du и Zannoni.

Шапошников А. М. и Bartholome выявили определенную зависимость между степенью активности фермента и особенностями клинической картины заболевания. Так, при полном отсутствии ферментативной активности больные страдали типичной формой ФКУ. При частичном снижении активности фермента клинические проявления были полиморфны, что выражалось разной степенью задержки развития и церебральных повреждений и разной переносимостью ФА пищи. Среди этих детей обнаруживались также больные без каких-либо существенных неврологических расстройств, и их состояние расценивалось как гиперфенилаланинемия без ФКУ (остаточная активность фермепта при этом была более 10%).

Такое разнообразие клинико-биохимических вариантов гиперфенилаланинемии объясняется тем, что фенилаланипгидроксилаза является лишь частью мультиферментной системы, и поэтому в этом комплексе возможны и другие дефекты. Указанное предположение находит свое подтверждение в работе Wadman и Grimberg, описавших еще одну наследственную форму измененного метаболизма ФА. Эти авторы наблюдали больную с поражениями нервной системы, у которой постоянно обнаруживалась высокая экскреция фенилпировиноградной, фенилмолочной и о-оксифепилуксусной кислоты при нормальной концентрации ФА и фепилмолочной кислоты в плазме.

Таким образом, гетерогенность молекулярного дефекта при фенилкетонурии (ФКУ) очевидна. Убедительно показано, что, кроме нарушения синтеза и активности основного компонента фенилаланингидроксилазной системы печени — фенилаланин-4-гидроксилазы, имеется также полное отсутствие другого компонента системы — дигидроптеридинредуктазы (А. М. Шапошников, М. М. Скачков).

Нами (А. М. Шапошников, Ю. И. Барашнев, С. Е. Хальчицкий, В. В. Корнейчук) активность фенилаланингидроксилазы печени изучалась у больных с классической формой ФКУ. Результаты обследования 10 больных представлены в табл. 14, из которой следует, что активность фермента в отсутствие кофактора у одного больного ФКУ не определялась, но выявлялась при его добавлении. У остальных больных ФКУ активность фермента с использованием кофактора и без него определялась, но была резко снижена по сравнению с контрольной группой. Концентрация ФА в сыворотке у больных ФКУ была резко повышена.

Следует заметить, что добавление кофактора увеличивает в десятки раз активность фенилаланингидроксилазы печени у людей контрольной группы, но не влияет или влияет незначительно на активность фермента у больных ФКУ. Эти данные прямо показывают, что у обследованных больных имеется синтез мутантных форм фермента с измененной активностью или падение активности обусловлено снижением скорости синтеза фермента.

Клинико-биохимическая характеристика детей с фенилкетонурией

Несмотря на проводимое лечение диетой в течение более 1,5 лет, активность фермента оставалась низкой. Это свидетельствует о том, что высокие концентрации ФА у больных не ингибируют активность фермента, а снижение активности фенилаланингидроксилазы вызвано мутационными изменениями в молекуле фенилаланингидроксилазы или мутации приводят к нарушениям скорости синтеза фермента. Наличие же незначительной активности фермента в печени больных указывает, что синтез его осуществляется, т. е. полного блока пет.

Таким образом, проведенное нами исследование показало, что у больных классической формой ФКУ имеется резко сниженная активность фермента по сравнению с детьми контрольной группы. Диетическое лечение но приводит к увеличению активности фенилаланингидроксилазы, хотя оно весьма эффективно при данном заболевании, особенно если начато в раннем возрасте.

Сопоставление клинических и лабораторных данных позволило выявить определенную зависимость характера течения заболевания от степени ферментативной активности. Установлено, что чем ниже активностьфермента, тем чаще встречаются врожденные аномалии развития у детей, очень рано (1—2-й месяц жизни) наступает манифестация церебральных повреждений, а само заболевание протекает более остро, что приводит к быстрому формированию умственной недостаточности и возникновению частых судорожных состояний. При анализе полученных результатов создалось также впечатление, что при низкой ферментативной активности больше затруднена коррекция нарушенного аминокислотного метаболизма диетой.

Как видно из таблицы, самая низкая ферментативная активность обнаружена у трех из 10 обследованных больных ФКУ. В качестве иллюстрации приводим краткую выписку из истории болезни ребенка с полным отсутствием активности фенилаланингидроксилазы в печени.

Ира К., 1 год 7 мес, родилась от первой беременности с массой тела 3200 г и ростом 51 см. При рождении диагностирована перепончатая атрезия заднего прохода. До одного месяца находилась на грудном вскармливании, затем переведепа на смешанное. С первых дней жизни обращала на себя внимание повышенная возбудимость, беспокойство и отставание в психофизическом развитии. Большой родничок закрылся в 3 мес, держать голову стала с 10 мес, не стоит, не говорит, безучастна к окружающему. В возрасте 5 мес появились судороги, частота которых в течение суток достигала 100—160. С 8 мес жизни характер судорог изменился — вместо petit mal появились большие судорожные припадки до 2— 3 раз в сутки. Диагноз ФКУ был установлен в 8 мес, однако диетотерапия начата с 1 года 7 мес. При поступлении в клинику состояние ребенка оценивалось как тяжелое, отмечалась резкая задержка психомоторного развития (DQ = 20 ед.). Локальная неврологическая симптоматика отсутствовала.

ЭЭГ у ребенка при фенилкетонурии

На ЭЭГ выраженные диффузные общемозговые изменения, дизритмия, зоны мозга недифференцированы. На фоне медленных высоких волн с частотой 2—4 кол./с и амплитудой до 250 мкВ отмечались единичные рассеянные острые волны, амплитудой от 30 до 100 мкВ, в виде частых диффузных вспышек, напоминающие гипсаритмию. Концентрация ФА в крови достигала 400 мг/л, содержание фенилпировиноградной кислоты в моче — 250 мг/л, активность фенилаланингидроксилазы в биоптатах печени отсутствовала.

Можно предположить, что при классической форме ФКУ в результате резкого снижения активности фенилаланингидроксилазы высокий уровень ФА и его метаболитов в крови и тканях вызывает изменение активности дигидроптеридипредуктазы, дегидрофолатредуктазы, а также резко меняет обмен биогенных аминов в тканях, в частности в ЦНС, что определяет развитие необратимых психических расстройств.

В ряде случаев диагностика ФКУ представляет значительные трудности. Это бывает, когда, кроме классических клинических и биохимических нарушений, обнаруживаются иные, не свойственные этому заболеванию нарушения, например, слепота. Такая ситуация может возникнуть при сочетании ФКУ с другими наследственными заболеваниями, в частности с лейкодистрофией. Несмотря на то, что ФКУ и лейкодистрофия относятся к разным видам нарушения обмена (при ФКУ нарушается обмен аминокислот, а при лейкодистрофии — липидов), общим в патогенезе этих заболеваний является нарушение процессов миелинизации в мозге.
Однако следует иметь в виду, что при лейкодистрофии демиелинизация происходит в результате первичного нарушения синтеза миелина, а при ФКУ демиелинизация вторична из-за нарушений обмена аминокислот (Poser).

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Фенилкетонурия с лейкодистрофией - клиника, диагностика, пример"

Оглавление темы "Наследственные болезни обмена":
  1. Наследственная ксантуренурия (синдром Кнаппа — Комровера) - клиника, формы
  2. Диагностика и лечение наследственной ксантуренурии (синдрома Кнаппа — Комровера)
  3. Пример наследственной ксантуренурии (синдрома Кнаппа — Комровера)
  4. Нарушение обмена триптофана как причина аллергии у детей
  5. Наследственная ксантуренурия (синдром Кнаппа — Комровера) как причина умственной отсталости
  6. Методы изучения обмена триптофана и его метаболитов
  7. Фенилкетонурия (ФКУ) - клиника, диагностика, пример
  8. Фенилкетонурия с лейкодистрофией - клиника, диагностика, пример
  9. Изменения печени при фенилкетонурии - особенности поражения
  10. Методы диагностики фенилкетонурии

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: