Три из семи групп комплементации (ХРВ, XPD и XPG) могут иметь внешние признаки другого наследственного заболевания аутосомно-рецессивного синдрома Коккейна (CS), в основе формирования которого лежат дефекты эндонуклеаз эксцизионного пути репарации. Синдром проявляется как карликовость при нормальном уровне гормонов роста. Кроме того, для больных характерны кальцификация костей черепа, атрофия зрительного нерва, глухота и ускоренное старение. Предположить дефект репарации у CS-пациентов позволила их необычная чувствительность к солнечному свету.

Оказалось, что в культуре клеток больных с синдромом Коккейна наблюдается подавление синтеза РНК УФ-облучением (этот феномен стали в дальнейшем использовать для дифференциальной диагностики CS). Для данного синдрома были выявлены две группы комплементации - CSA и CSB. Упомянутые выше редкие случаи выявления признаков синдрома Коккейна у групп ХРВ, XPD и XPG рассматриваются отдельно и обозначаются как XPB/CS, XPD/CS и XPG/CS. Ген CSA, картированный на коротком плече хромосомы 5 влокусе (р12-р14), отвечает за синтез белка-переносчика, который входит в состав транскрипционного комплекса TFIIH, уже упоминавшегося в связи с белками ХРВ и XPD. Причем за связывание в комплексе отвечает N-конец белка CSA. Ген CSB локализован в длинном плече хромосомы 10 — (10ql 1.2).

Белок CSB, являющийся его продуктом, имеет общие после довательности с фактором, связывающим транскрипцию и репарацию у Е. coli, и, по-видимому, вместе с белком CSA участвует в привлечении белков эксцизионной репарации в район остановившейся транскрипции. Данное предположение базируется на имеющихся в достаточном количестве наблюдениях, подтверждающих сопряженные дефекты генетической репарации и транскрипции при CS. В 80-х годах П. Ханавалт описал так называемую преимущественную репарацию ДНК. Этот феномен состоит в более быстром удалении отдельных типов повреждений ДНК из многих (но не изо всех) транскрипционно-активных генов по сравнению с транскрип-ционно-неактивными (предполагается, что у TFIIH-факторатранскрипции существуют две формы: в транскрипции участвует холо-форма, в репарации—репаросома). Было показано, что у облученных ультрафиолетом CS-клеток отсутствует преимущественная репарация ДНК.

При этом в них снижена скорость репарации как молчащих (нетрапскрибируемых), так и транскрипционно-активных участков генома. Накопленные наблюдения, подтверждающие наличие при CS сопряженного дефекта репарации и транскрипции, позволяют предполагать, что причина большинства тех тяжелых симптомов у CS-пациентов, которые не удается объяснить только нарушением репарации ДНК, кроется в снижении уровня и нарушении последовательности транскрипции в онтогенезе,

Третье заболевание, характеризующееся повышенной фоточувствительностью ДНК у его носителей (примерно у половины) — это наследуемая по аутосомно-рецессивному типу трихотиодистрофия (TTD). Важнейший диагностический признак TTD - специфическая ломкость волос, обусловленная уменьшением содержания в них низкомолекулярных богатых серой белков. К этому основному клиническому проявлению следует добавить аномалии зубов и кожи, ихтиоз, дефекты полового развития, часто наблюдающиеся умственную и физическую отсталость, а также повышенную предрасположенность к раку кожи. Специфический паттерн волос при микроскопировании характеризуется чередованием темных и светлых полос (напоминает тигровый хвост).

Белки с высоким содержанием серы в таких волосах претерпевают не только количественные, но и качественные изменения. Они содержат меньше цистеина и имеют сильно измененный аминокислотный состав. Исследование в культуре клеток фоточувствительных пациентов с TTD показало, что дефект репарации в них соответствует дефекту уже рассмотренного белка XPD, Кроме того установлено, что часть фоточувствительных клеточных линий комплементирует как с XPD, гак и с ХР (А, С, Е, F и G), а также восстанавливает свои репарационные функции при микроинъекции белка ХРВ. Среди больных TTD, страдающих повышенной фоточувствительностью, обнаружены индивиды, в культивируемых клетках которьгх вообще отсутствует комплементация с клетками ХР. Это обстоятельство послужило стимулом для интенсивного изучения гена XPD у пациентов с пигментной ксеродермой и с трихитиодистрофией. Результатом проведенных исследований стала гипотетическая схема, предложенная в 1990 г. Б. Броутоном с соавторами.

Согласно этой гипотезе, ген XPD полифункционален, а продукт принимает участие как в эксцизионной репарации, так и в РНК-полимераза П-зависимой транскрипции. В дальнейшем было показано, что, кроме белков ХРВ и XPD, в основе клинических проявлений может быть задействован еще один компонент транскрипционного комплекса TFIIH, состоящий их трех субъединиц. Кроме того, выявление большого количества TTD-пациентов, не страдающих повышенной фоточувсгвительностью, свидетельствует о наличии еще одной, четвертой, субъединицы TFIIH. Всесторонний анализ всех полипептидных компонентов транскрипционного компчекса TFIIH поможет определить роль каждого из них в формировании всевозможных комбинаций из перечисленных выше клинических признаков.

- Вернуться в оглавление раздела "Генетика."