Восстановление или репарация ДНК. Нарушение первичной структуры ДНК.

Структура материального носителя наследственной информации - ДНК может нарушаться в результате действия как экзогенных (химических, физических и других агентов среды), так и эндогенных факторов (ошибки матричных процессов, действие ряда метаболитов и т.д.). В устранении этих повреждений важную роль играет дишюидность генома. Ошибки на уровне ДНК в одной хромосоме часто не имеют фенотипического проявления из-за того, что в гомологичной хромосоме аналогичный участок ДНК их не содержит. Тем не менее, клетки всех живых организмов наделены еще и специальной системой защиты, направленной на восстановление повреждений, возникших в ДНК в результате воздействия мутагенных факторов разной природы.

Идея о физиологичности мутационного процесса впервые была высказана еще в 1947 г. М.Е. Лобашевым. Впоследствии несколько исследователей независимо друг от друга предположили участие ферментных систем в восстановлении потенциальных повреждений. Так, изучая механизмы восстановления хромосомных разрывов, вызванных радиацией, Н.В. Лучник (1951 г), С. Вольф и К. Атвуд (1954 г.) впервые указали на существование в клетке специальной системы восстановления потенциальных повреждений. В 1958 г, В.И. Корогодин в экспериментах на диплоидных дрожжах открыл феномен восстановления клеточной жизнеспособности после воздействия рентгеновских и гамма-лучей и совместно с Н.В. Лучником предложил гипотезу, согласно которой непосредственным следствием облучения являются только потенциальные повреждения хромосом, т.е. предмутации.

Процесс восстановления исходной нативной структуры ДНК называют репарацией ДНК, или генетической репарацией, а системы, участвующие в нем—репарационными. Репарация ДНК — один из важнейших генетических процессов в клетке, обеспечивающих ее жизнеспособность и сохранение вида в целом. В настоящее время известно несколько механизмов генетической репарации. Одни из них более просты и «включаются» сразу же после повреждения ДНК, другие требуют индукции большого числа ферментов, и их действие растянуто во времени. Существуют системы, работающие как до, так и после фазы клеточного деления.

репарация ДНК

Главный «поставщик» ошибок в нуклеотидной последовательности - репликация ДНК. Длина ее молекулы у человека составляет более 3 млрд. нуклеотидов. Нарушения в первичной структуре ДНК могут быть обусловлены:

ошибками спаривания (основание в матричной цепи ДНК в течение короткого времени может находиться вдругой таутомерией форме, позволяющей присоединить в комплементарной цепи неверное основание: наиболее частая ошибка такого типа- встраивание аденина вместо цитозина с образованием пары AG;
спонтанным отщеплением основания от цепи ДНК (например, депуринизация — отщепление пуринов);
дезаминированием цитозина (и, как результат — превращением его в урацил);
присоединением метальных или этильных групп к основаниям (это приводит к изменению свойств основания и, как результат, к образованию неверной пары). Наиболее распространенный тип спонтанных повреждений ДНК - алкилирование аминогруппы гуанина. Образовавшийся при этом метилгуанин может связываться с тимином вместо цитозина, что приводит в следующем цикле репликации к транзиции - замене GC на AT Другой часто встречающийся вариант повреждения - дезаминирование 5-метилцитозина - также ведет к транзиции - замене GC на AT Кроме метальных или этильных групп, к основаниям способны присоединяться и более крупные химические группы, так называемые моноаддукты. Они могут препятствовать нормальному протеканию таких генетических процессов, как репликация и транскрипция.

Повреждения ДНК могут индуцироваться внешними воздействиями: ультрафиолетом, рентгеновскими лучами, химическими соединениями и т.д. Например, УФ-облучение вызывает сшивку соседнихтиминовых оснований в цепи ДНК. Образующиеся при этом тиминовые димеры препятствуют нормальной репликации. Митомицин С, некоторые ипритыи псоралены приводят к сшивке двух цепей ДНК.

Воздействие рентгеновского излучения, может вызывать однопепочечпые разрывы. Более жесткое излучение, такое как, а-частицы, приводит к образованию двухцепочечных разрывов ДН К.

Многие из этих повреждений как у эу-, так и у прокариот исправляются особыми механизмами клетки - системами генетической репарации, имеющими для жизни организма и вида в целом чрезвычайно важное значение. В результате жесткого контроля и давления отбора они не менее сложны и совершенны, чем системы репликации и транскрипции. С позиций молекулярного механизма, первичные повреждения в молекулах ДНК могут быть устранены тремя путями: прямым возвращением к исходному состоянию; вырезанием поврежденного участка и заменой его нормальным; ре комбинационным восстановлением в обход поврежденного участка.

По отношению к процессу репликации различают два основные типа репарации ДНК: дорепликативную (включающую фотореактивационную и эксцизионную формы, направленные на вырезание поврежденных участков ДНК) и пострепликативную (осуществляемуюс помощью механизмов, участвующих в процессах рекомбинации и репликации ДНК).

Репарация может осуществляться как конститутивно с помощью специфического набора ферментов, постоянно присутствующих в нормально функционирующих клетках (фотореактивационная, эксцизионная и пострепликативная), так и в ответ на повреждение ДН К или прекращение ее синтеза (путем активации группы генов, контролирующих различные клеточные функции, так называемая SOS-репарация).

- Читать далее "Виды репарации ДНК. Фотореактивация."

Оглавление темы "Репликация ДНК - виды и механизмы.":
1. Элонгация цепей ДНК. Элонгация как этап синтеза ДНК.
2. Репликация ДНК. Характеристика параметров репликации.
3. Двунаправленность репликации ДНК. Полирепликонность и асинхронность репликации.
4. Восстановление или репарация ДНК. Нарушение первичной структуры ДНК.
5. Виды репарации ДНК. Фотореактивация.
6. Репарация ДНК за счет ДНК-полимераз. Эксцизионная репарация ДНК.
7. Исправление ошибок спаривания ДНК. Мисмэтч-репарация. Рекомбинационная репарация.
8. SOS репарация ДНК. Характеристика и механизмы SOS репарации ДНК.
9. Репарация ДНК и наследственные болезни. Пигментная ксеродерма.
10. Синдром Коккейна. Трихотиодистрофия. Генетические основы синдрома Коккейна и трихотиодистрофии.

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: