Первой попыткой объяснить доминантность была гипотеза присутствия-отсутствия. В ее разработке в начале XX века участвовали Дж. Лотси, Р. Пеннет, У. Бэтсон. Согласно этой гипотезе рецессивность означает отсутствие гена или его инактивацию. Однако в более поздних экспериментальных работах было показано, что рецессивные гены могут мутировать в разных направлениях, как к доминантному, так и к новым рецессивным состояниям. Япляясь наследственными изменениями структуры гена, мутации могут быть вызваны делениями (как генными, так и хромосомными).

Генные делеции (выпадение части гена или всего гена) и хромосомные делеции (утрата участка хромосомы) у одного из гомологов могут оказаться летальными в случае важности данного локуса для выживания организма. Такие локусы называют гаплолетальными. Делеции другого типа проявляются в 1етерозиготном состоянии как доминантные видимые мутации; как рецессивные летали, они действуют только в гомозиготном состоянии. К ним относятся такие мутации у Drosophila melanogaster как D — Delta (концы крыльев дельтообразные, жилки утолщены, в гомозиготе —деталь), И - Hairless (щетинки редкие, жилки недоразвиты, в гомозиготе - деталь), Ly — Lyra (края крыльев вырезаны, в гомозиготе -деталь), Minute (щетинки тонкие, позднее вылупление имаго).

Описаны доминантно наследуемые заболевания, обусловленные генными делениями. У человека в каждой из двух хромосом шестнадцатой пары имеется два гемо-глобиновых гена a1 и а2; ген а1 кодирует а-цепь в гемоглобине НbА, а a2— в НbА2. Таким образом, в диплоидном геноме человека присутствуют четыре гена а. Нормальный гемоглобин взрослых людей состоит из двух а- и двух бета-цепей. Известны наследуемые по аутосомно-доминантному типу а-талассемии, вызванные делециями различного числа генов. Делеции двух генов а у гетерозигот приводят к слабо выраженной анемии. Тяжелая форма этого заболевания НbН (гепато- и спле-номегалия, гипертрофия костей, кардиомегалия) вызвана отсутствием трех генов.
К летальному исходу приводит выпадение всех четырех генов (водянка плода с Нb Bart-гемоглобином, состоящим из четырех у-цепей).

Другой пример. Делеция в миелиновом гене РМР22 на хромосоме 17 размером в 1,5 млн п.н. вызывает наследствен нуга нейропатию с предрасположенностью к параличам от сдавления, наследуемую по доминантному типу.

В последние десятилетия благодаря использованию современных методов исследования появляется все больше сведений о молекулярных механизмах доминантности и рецессивности. Первичными продуктами гена, синтезированными в процессе считывания информации с РНК на белок (трансляция) являются структурные белки и ферменты, У гетерозигот синтезируются как нормальные, так и мутантные полипептидные цепи, кодируемые разными аллелями одного гена. При этом очень важно, какого количества белка, кодируемого нормальным геном, достаточно для обеспечения нормального фенотипа.

Рецессивные мутации не проявляются у гетерозигот при синтезе примерно половины нормального белка. И, напротив, гетерозиготы по доминантным мутациям обладают мутантным фенотипом, если синтезированный нормальный белок не может компенсировать присутствие мутантного белка. В случае мультимерных или субъединичных белков, состоящих из нескольких субъединиц, важно какие именно нарушения произошли в структуре белка. При доминантных заболеваниях чаще, встречается нарушение агрегации субъединиц белка, недостаточный синтез белка или полное его отсутствие, дефекты клеточных рецепторов и белков мембраны. Однако различные изменения, происходящие с одним и тем же белком, могут наследоваться по-разному.

Например, замена аминокислот в гемоглобине характерна для многих рецессивно наследуемых гемоглобинопатии, а недостаточный синтез гемоглобина НЬА или полное его отсутствие наследуется по доминантному типу (а-талассемии). Рецессивные заболевания, связанные с нарушениями обмена веществ, как правило, вызваны недостаточной активностью ферментов, например: алкалтонурия, галактоземия, фенилкетонурия. Рецессивные патологии могут обусловливаться и дефектами неферментных белков (спинальная мышечная атрофия, наследственные моторно-сенсорные нейропатии), втом числе мембранных (муковис-цидоз, мышечная дистрофия Дюшенна/Бекера). Данные, приведенные в монографии С.Н. Иллариошкина, посвященной наследственным заболеваниям нервной системы. свидетельствуют о том, что сходные нарушения структурных белков и ферментов имеют место при разных типах наследования.

- Читать далее "Взаимодействие неаллельных генов. Комплементарность генов. Эпистаз генов."