Для доказательства генетической основы мультафакториальных болезней применяются разные подходы. Продуктивной оказалась идея Д.С. Фолкнера (1965 г.), которая состояла в том, чтобы использовать для изучения вклада генетических факторов в их развитие. Биометрический подход впервые разработал и применил к генетике человека Френсис Гальтон и его ученик К. Пирсон. Суть биометрического метода сводится к оценке соотносительного вклада генетических и средовых факторов в изменчивость количественного признака путем определения корреляций по этому признаку между родственниками.

Известно, что многие количественные признаки человека - рост, масса тела, цвет кожи и другие - в популяции распределены непрерывно и часто соответствует т.н. нормальному распределению, графическая форма которого представляет собой куполообразную кривую. Количественные признаки, которые имеют нормальное распределение, часто определяются действием генов, эффекты действия которых суммируются, хотя в отдельности влияние каждого гена может быть небольшим. Таким образом, развитие заболевания может вызываться большим количество генов, действующих в совокупности при непременном взаимодействии с разрешающими факторами внешней среды.

Предложенная модель исходит из того, что у родственников первой степени родства (родители и дети, братья и сестры) 50 % генов будут общими и, следовательно, родственники первой степени родства будут сходны друг с другом по данному количественному признаку на 50 %. Эта величина сходства и обозначается как корреляция. Однако в связи с тем что на количественный признак влияют факторы среды, степень сходства только по генетическим факторам может быть меньше. Кроме того, действие генов может быть не сопряженным (аддитивным), а изменяться вследствие взаимодействия генов между собой (доминирование, эпистатический эффект и др.).

Поэтому при характеристике вклада генетических факторов в развитие мультифакториального заболевания проводится оценка наследуемости, которая может рассчитываться на основе коэффициентов корреляции между родственниками.

Кроме выше приведенной модели полигенного наследования с пороговым эффектом предложено много других моделей, которые основаны на определении повторных случаев заболеваний в семьях по сравнению с частотой болезней в общей популяции. Так, предложена модель аддитивного действия генов в случаях полигенного проявления генов, когда все комплексы генов, участвующие в развитии болезни, подвержены минимальным мутациям, накопление которых и дополнение эффектов в совокупности вызывают развитие полигенного заболевания. При этом проявление патологического признака в семье может меняться от минимального до максимального в зависимости от количества мутантных генов, вовлеченных в патогенез болезни.

Предложена модель полигенного заболевания, которая исходит из того, что при наличии генов с аддитивным действием может наблюдаться проявляться эффект так называемого главного гена. Таким образом, реализация болезни будет зависеть от степени выраженности действия главного патологического гена.

Наследственная предрасположенность может иметь моногеннуго и полигенную природу. В первом случае она обусловлена мутацией одного гена, для проявления которой необходимо обязательно воздействие факторов внешней среды; во втором случае - сочетанием аллелей нескольких генов и комплексом внешнесредовых факторов. Доказательство существования в составе мультифакториальиых заболеваний редких менделирующих форм были получены в конце 70-х годов XX века, когда из ишемичсской болезни сердца была выделена семейная гиперхолестеринемия, связанная с дефектом рецептора липопротеинов низкой плотности вследствие мутации генов этого рецептора (мутация в гене LDLR, хромосома 19р13.2).

Эта патология, как оказалось, является неполным доминантным признаком. В последующем выделены моногенные формы диабета (диабет взрослых у молодых или диабет MODY; эссеициальная гипертония, псевдогипоальдостеронизм, язвенная болезнь (синдром Золлингера и др.). Клинические проявления и тяжесть течения мультифакториальиых болезней чрезвычайно разнообразны и зависят от пола и возраста. Так, углубленные исследования язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки подтвердили мультифакториальный генез болезни, однако было установлено, что у лиц старше 18 лет язвенная болезнь имеет гораздо более выраженную генетическую отягощенность в отношении ее дуоденальной формы, чем желудочной. В то же время детская форма язвы двенадцатиперстной кишки имеет максимальную наследственную отягощенность и, следовательно, представляет собой форму с наибольшим вкладом генетических факторов в ее развитие.

Д. С. Фолкнер сделал предположение, что для каждого мультифакториального заболевания имеется предрасположенность, которая имеет количественное выражение и нормально распределена у людей, составляющих популяцию, поэтому имеются люди с большей или меньшей предрасположенностью к развитию мультифакториального заболевания. Для того чтобы развилось заболевание, количественное значение предрасположенности должно превысить некоторый порог. Положение порога на нормальной кривой предрасположенности к заболеванию определяется частотой заболевания в популяции. Кривая предрасположенности у родственников также имеет нормальное распределение, но оно сдвинуто вправо по сравнению с распределением в популяции, так как предрасположенность к заболеванию выше у родственников, чем в среднем в популяции.

Частота заболевания будет больше у родственников больных тяжелым клиническим проявлением болезни, так как кривая предрасположенности таких больных должна быть расположена дальше за порогом. Если существуют различия в частоте заболевания для разных полов, то родственники больного менее поражаемого пола болеют чаще, чем родственники больного, относящегося к чаще поражаемому полу.
Частота мультифакториального заболевания среди родственников первой степени родства приблизительно равна vq, где q - частота болезни в популяции.

Используются и другие более сложные оценки предрасположенности с применением математических статистик и выделения общей фенотипической дисперсии, генотипической дисперсии, средовой дисперсии, выделения доминантной компоненты и т.д. Схема разложения общей фенотипической дисперсии рассчитывается по формуле: V = VA + VD + V F, а наследуемость выражается как: h2= VA / V. Коэффициенты наследуемости, рассчитанные через дисперсии или через корреляции могут принимать значения от 0 до 100 %. В тех случаях, когда показатель наследуемости приближается к 100 %, предполагается, что данное мультифакториальное заболевание определяется действием одного главного гена.

Модель полигенного наследования имеет небольшую практическую значимость из-за сложности определения, она носит некоторый абстрактный характер и в значительной степени упрощает эффекты действия генов, а также требует наличия большого фактического материал и не дает возможность выяснить удельный вклад каждого индивидуального гена. Существующие модели наследования мультифакториальных болезней дополняются другими моделями генетической эпидемиологии - смешанная модель для аутосоммого локуса Н. Мортона, С. МакЛина, Р. Эльстона и другие.

В последние годы интенсивно изучается связь и ассоциации мультифакториальных заболеваний с генетическими маркерами (моногенно наследуемыми признаками). Первые исследования ассоциации между группами крови системы АВО и различными заболеваниями были выполнены в России в 20-е годы прошлого века. Много работ было выполнено по установлению связи генов главного комплекса гистосовместимости HLA с различными хроническими заболеваниями (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, ревматизм, красная волчанка, псориаз и др.). Выявление подобных ассоциаций позволило бы по определению тесно сцепленного маркера с тем или иным заболеванием определять подверженность взрослых и детей к полигениым болезням. Успешная реализация международной программы «Геном человека» открыла новые возможности для картирования генов и анализа сцепления генетических маркеров мультифакториальных заболеваний.

Поиск различных генов-кандидатов по ассоциации их с различными мультифакториальными заболеваниями продолжается в отношении таких широко распространенных заболеваний, как бронхиальная астма (методом геномного скрининга), сахарного диабета, ожирения, рассеянного склероза, ряда заболеваний почек и др. В дальнейшем, по-видимому, будут предлагаться соответствующие модели (олигогенные модели, модели эффекта главного гена и др.).

- Читать далее "Характеристика болезней с полигенным типом наследования. Особенности полигенных заболеваний"