Среди наследственных болезней, не наследующихся по классическим законам Менделя, в последние годы выделены болезни, связанные с вновь открытым генетическим явлением - геномным импринтингом.

Термин «импринтинг» впервые предложил американский генетик X. Кроуз (Колумбийский университет) в 1960 году для описания элиминации отцовских хромосом у насекомых. Геномный импринтинг рассматривается как эпигенетическое явление, подчеркивая тем самым тот факт, что наследуются изменения генной активности, обусловленные различным происхождением хромосом (от отца или матери), а не структурными перестройками генетического материала. Было установлено, что в отдельных участках хромосом, которые подвержены геномному импринтингу, экспрессируется только один отцовский или один материнский аллель в отличие от обычной диаллельной экспрессии генов.

Если геномному импринтингу подвержен материнский ген, то экспрессируется только отцовский аллель и наоборот. Геномный импринтинг проявляется на ранних этапах эмбрионального развития и приводит к различиям в экспрессии материнских или отцовских аллелей. Предполагают, что эффект геномного импринтинга может оказывать влияние на степень экспрессии генов, контролирующих рост эмбриона, процессы пролиферации и дифференцировки клеток и другие процессы внутриутробного развития плода. Изучение геномного импринтинга на животных показало, что отцовский генетический вклад важен для развития плаценты, а материнский - необходим для развития тела эмбриона.

Было также установлено, что наследование части хромосомы или целой хромосомы только от одного из родителей может приводить к аномальному фенотипу. Наличие в хромосомном наборе фрагментов или целой хромосомы одного (материнского или отцовского) происхождения обозначается как одноро-дительская (унипарентальная) дисомия. Известно два механизма ее развития: коррекция трисомии до дисомии, происходящая в 1-м мсйотическом делении, и коррекция моносомии до дисомии (изодисомия) - во 2-м мейотическом делении. Полученные к настоящему времени данные свидетельствуют о том, что феномену геномного импринтинга подвержены участки многих хромосом человека - 1,5,6,7,11,13,15,19,20, Х-хромосома.

Изучение феномена геномного импринтинга применительно к патологии человека привело к выделению патологических фенотипов - выделению специального класса болезней — «болезней геномного импринтинга». Общее их количество превышает 40 нозологических форм. Наиболее известные формы представлены были на сайте ранее.

Изучение этой группы болезней показало, что тип их наследственной передачи может быть охарактеризован только после всестороннего молскулярно-генетического исследования участков импрентированных генов, поскольку оценка типа наследования только по классическим типам может привести к ошибочному заключению и неправильному медико-генетическому прогнозу.

Особенно активное изучение было предпринято в отношении синдромов Прадера-Вилли и Апгельмана. Было показано, что природа синдрома Прадера -Вилли связана: в 75 % случаев с делецией критического района хромосомы 15 отцовского происхождения, в 20 % - однородительской дисомией и примерно в 5 % - мутациями «импринтинга»; если же делеции подвергается тот же участок хромосомы 15 материнского происхождения, то в 75 % случаев развивается заболевание с другой, отличной от синдрома Прадера-Вилли, клинической картиной - развивается синдром Ангельмана, в 3-5 % случаев синдром Ангельмана обусловлен однородительской дисомией материнского происхождения и в 3-4 % - этот же синдром развивается вследствие мутаций «импринтинга». Установление этого феномена позволило значительно повысить эффективность медико-генетического консультирования и определения риска заболеваний в семье.

Так, при обнаружении делеции или однородительской дисомии риск будет низким (около 1 %), а при обнаружении мутаций импринтинга - значительным не только для родителей, но и ближайших родственников. Интенсивно проводятся исследования «контрастных болезней» -синдром Беквита-Видемана и синдрома Сильвера-Рассела, гены которых локализованы на хромосоме 11 и центра импринтинга этой хромосомы. Изучается связь геномного импринтинга с другими болезнями, в частности с мультифакториальными болезнями (бронхиальная астма, атонический дерматит, онкопатология, атопии и др.). Точные механизмы развития геномного импринтинга пока не установлены, но предполагается участие в этом процессе специфического метилирования цитозиновых оснований ДНК, образующихся антисмысловых транскриптов РНК, изменений нитронов и др. Исследования механизмов, лежащих в основе дифференциальной экспрессии материнских и отцовских геномов, продолжаются.

- Читать далее "Диагностика типа наследования. Проблемы генеалогического анализа"