Патогенетическое лечение наследственных заболеваний. Принципы лечения наследственных болезней.

Патогенетическое лечение направлено на коррекцию биохимических и физиологических процессов, нарушенных в результате изменения концентрации белкового продукта мутантного гена. Этот метод лечения наиболее эффективен при наследственных болезнях обмена, основным патогенетическим механизмом которых является нарушение утилизации субстрата. Воздействие на процессы обменных превращений может осуществляться несколькими путями и зависит, прежде всего, от того являются ли патологические симптомы заболевания следствием нарушения утилизации субстрата (вводимого извне или синтезированного в организме) или они обусловлены недостатком продуктов его метаболизма в организме больного. Рассмотрим более подробно различные способы проведения лечебных мероприятий при этих двух основных типах патогенетических нарушений на примере наследственных болезней обмена.

Коррекция процессов утилизации субстрата может проводиться несколькими способами. Их выбор зависит от того, являются ли клинические симптомы следствием накопления продукта-предшественника метаболического блока или они - результат дефицита конечного продукта обменных превращений. В первом случае при планировании терапевтической тактики необходимо учитывать следующее: 1) синтезируется ли субстрат в организме или поступаете пищей; 2) обусловлен ли патогенез заболевания нарушением ферментативного расщепления или процесса транспорта субстрата через слизистую желудочно-кишечного тракта и почки.

Если симптомы заболевания обусловлены нарушением утилизации субстрата, не синтезирующегося в организме, а поступающего с пищей, основным способом терапевтической коррекции является диетотерапия. Она направлена на ограничение или полное прекращение поступления в организм продукта, превращение которого нарушено в результате ферментативного дефекта. В качестве примера эффективного применения такого лечения можно привести фенилкетонурию и галактоземию, при которых назначение диеты, не содержащей фенилаланина и лактозы, соответственно, в первые недели жизни ребенка, предотвращает развитие клинических проявлений. Таким образом, при этих заболеваниях нет необходимости осуществлять заместительную терапию путем введения в организм недостающего фермента.

лечение наследственных заболеваний

Другой подход используется при наследственных заболеваниях, обусловленных нарушением утилизации субстратов, которые синтезируются в организме человека. В этом случае основные пути терапевтических воздействий должны быть направлены на устранение блока биохимических реакций и выведение из организма накапливающегося субстрата или продуктов, образующихся в результате функционирования побочных путей его превращения. Как правило, нарушение утилизации субстрата возникает в результате мутации в генах ферментов, катализирующих соответствующие биохимические реакции, однако в ряде случаев блокирование биохимического пути обусловлено снижением концентрации или нарушением транспорта коферментов, прежде всего витаминов. В связи с этим основные методы терапевтического воздействия должны быть направлены на повышение активности фермента. Этого можно достичь несколькими путями: 1) применением лекарственных препаратов, стимулирующих выработку ряда ферментов (особенно продуцируемых структурами эндоплазматического ретикулума); 2) введением коферментов; 3) введением чистого фермента. Эффективность первых двух подходов недостаточно высока, хотя они продолжают использоваться при лечении ряда наследственных заболеваний. Например, при метилмалоновой ацидемии в качестве кофактора используют кобаламин, при гомоцистинурии - пиридоксин, при множественной недостаточности СоА-дегидрогеназ - рибофлавин. Для стимуляции процессов функционирования дыхательных цепей митохондрий назначают препараты: филлохинон, содержащий витамины К1 и К3; янтарную кислоту, рибофлавин, никотинамид, а также витамины С и Е, которые являются донорами и акцепторами электронов и обеспечивают антиоксидантный эффект.

Введение коферментов оказывается эффективным лишь для тех редких заболеваний, которые обусловлены мутациями в генах, детерминирующих синтез кофакторов или веществ, ответственных за их транспорт. В качестве примера такого заболевания можно привести наследственную атаксию, обусловленную дефицитом витамина Е, Эта редкая форма атаксий распространена в странах Средиземноморья и в Африке и связана с мутациями в гене микросомального белка, являющего транспортером активной молекулярной формы витамина Е - а-токоферола. Снижение концентрации этого белка приводит к нарушению секреции а-токоферола из печени в кровь и его дефициту в организме. Наиболее эффективный метод лечения этого заболевания — пожизненная заместительная терапия витамином Е. С ее помощью удается предотвратить развитие заболевания.

Безусловно, наиболее эффективным способом терапевтической коррекции энзимопатий является введение недостающего фермента в клетки-мишени. Для этого: необходимо I) получить в достаточном количестве стерильные, неиммуногенпые ферменты; 2) преодолеть иммунную защиту организма; 3) обеспечить доставку фермента в клетки-мишени. Наиболее перспективной в настоящее время представляется коррекция ферментативных дефектов при, так называемых, лизосомных болезнях, обусловленных снижением активности ферментных систем лизосом. Значимого эффекта удалось добиться с помощью клеточной ферментотерапии при болезни Гоше - аутосомно-рецессивном наследственном заболевании, обусловленном мутацией в гене лизосомного фермента - глюкоцереброзидазы. Дефицит этого фермента приводит к нарушению процесса расщепления липида - глюкоцереброзида — в лизосомах клеток моноцитарно-микрофагальной системы. В результате формируются раздутые нагруженные липидами клетки Гоше, которые вытесняют нормальные клетки различных органов (прежде всего в печени, селезенке, костном мозге). В настоящее время для терапевтической коррекции этого заболевания создан препарат церезим, содержащий 200 ЕД модифицированного фермента глюкоцереброзидазы, способного осуществлять гидролиз глюкоцереброзилов до глюкозы и церамида. Рано начатая заместительная терапия этим препаратом предотвращает развитие заболевания и инвалидизацию больных. Обнадеживающие результаты получены при изучении терапевтической эффективности заместительной ферментотерапии болезни Фабри, болезни Помпе и некоторых вариантов мукополисахаридозов. Наибольшего успеха удается добиться при лечении, так называемых висцеральных форм лизосомных болезней, не сопровождающихся поражением нервной системы. Это связано с тем, что до настоящего времени не удалось создать ферментативные препараты, успешно проникающие через гематоэнцефалический барьер и оказывающие воздействие на обменные процессы в нейронах.

При ряде редких наследственных заболеваний клинические проявления обусловлены повышением активности фермента, в связи с чем терапевтические мероприятия направлены на подавление его активности. Так, например, при порфирии, обусловленной высокой активностью аминолевуленат-синтетазы, назначают препарат гематин, который, ингибируя действие данного фермента, улучшает состояние больного.

Если коррекция ферментативного дефекта невозможна, терапия должна быть направлена на стимуляцию выведения накапливающегося субстрата и его метаболитов с целью предотвращения их токсического действия. Для этого применяют препараты, которые образуют нетоксические соединения с продуктом, подлежащим выведению. Эти соединения выводятся через почки или желудочно-кишечный факт. Например, для лечения болезни Вильсона-Коновалова, обусловленной мутациями в гене медь-транспортирующей АТРазы Р-типа (она обеспечивает встраивание меди в молекулы медь-содержаших белков и их экскрецию клетками печени), применяется препарат пеницилламин. Этот препарат содержит сульфгидридльные группы, образующие комплексы с тяжелыми металлами, втом числе и с медью.

При заболеваниях, клинические проявления которых обусловлены дефицитом конечного продукта обменных превращений, лечение направлено на возмещение недостающего субстрата. Такой терапевтический подход наиболее эффективен при гормон-дефицитных патологиях. Например, раннее назначение тироксина при врожденном гипотиреозе полностью предотвращает развитие клинических симптомов. Успешно проводится заместительная терапия гормоном роста при гипофизарном нанизме и стероидами при врожденной гиперплазии коры надпочечников.

Основные методы терапии наследственных заболеваний представлены в таблице.

Оглавление темы "Лечение и профилактика наследственных заболеваний.":
1. Программы биохимического скрининга. Скрининг наследственных болезней.
2. Профилактика наследственных болезней. Проблемы профилактики наследственных заболеваний.
3. Генетический риск при аутосомно-доминантном типе наследования. Аутосомно-доминантное наследование и насследственное заболевание.
4. Генетический риск при аутосомно-рецессивном типе наследования. Аутосомно-рецессивное наследование и заболевания.
5. Генетический риск при Х сцепленном типе наследования. Х сцепленное наследование и врожденные заболевания.
6. Лечение наследственных заболеваний. Симптоматическое лечение наследственных заболеваний.
7. Патогенетическое лечение наследственных заболеваний. Принципы лечения наследственных болезней.
8. Этиологическое лечение наследственных заболеваний. Современные методы лечения наследственных болезней.

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: